189223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-difenil- és 3-piridil-3-fenil-propil- illeteőleg -propenil-amin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 223 2 fázist leválasztottuk, és éterrel háromszor extraháltuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. Az 55,2 g szilárd maradékot etilacetát és hexán 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítottuk. Ilyen módon 41,1 g alfa-(6-bróm-2-piridil)-4-metil-benzil-alkoholt kaptunk fehér kristályok alakjában, op. 79,5-80 *C. MMR-spektrum (80 MHz, deutero-kloroform): 5-értékek: 2,32 (szingulett, 3H), 4,32 (széles szingulett, 1H), 5,70 (széles szingulett, 1H), 7,05-7,5? (multiplett, 7H). Analízis a Ci3H12BrNO képlet alapján: számított: C 56,13%, H 4,35%, N 5,04%, Br 28,73%, talált: C 56,15%, H 4,36%, N 5,00%, Br 28,63%. 41 g alfa-(6-bróm-2-piridil)-4-metil-benzil-alkohol 200 ml diklórmetánnal készített oldatát hozzáadtuk 200 ml diklórmetánban szuszpendált 53 g piridínium-klór-kromáthoz. A reakcióelegyet 6 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd 500 ml étert adtunk hozzá. Az oldószert dekantáltuk, a maradékot 4 x 150 ml éterrel mostuk. Az egyesített éteres oldatokat 500 g Florisilen vezettük át, majd bepároltuk. A visszamaradó 37,7 g szilárd anyagot abszolút etanolból átkristályosítottuk. Ilyen módon 32,1 g 2-bróm-6-(4-metil-benzoil)-piridint kaptunk, op. 95-96 °C. MMR-spektrum (80 MHz, deutero-kloroform) 5-értékek: 2,43 (szingulett, 3H), 7,23-8,10 (multiplett, 7H). Analízis a C13H,2BrNO képlet alapján: számított: C 56,54%, H 3,65%, N 5,07%, Br 28,94%, talált:' C 56,52%, H 3,70%, N 5,03%, Br 28,97%. 71 ml 1,55M hexános butil-lítium-oldatot 1 óra alatt hozzácsepegtettünk (2-dimetil-amino-etil)trifenil-foszfónium-bromid (45,1 g) 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához keverés közben, nitrogén alatt. Az elegyet további 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd hozzácsepegtettük 30 g 2-bróm-6-(4-metil-benzoil)-piridin 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 2,5 órán át forraltuk viszszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, és 1 liter vízbe öntöttük. Az éteres fázist elválasztottuk, és a vizes fázist éterrel kétszer kiráztuk. Az éteres oldatokat egyesítettük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A visszamaradó olajat 500 ml hexánnal trituráltuk. A hexánt dekantáltuk, és bepároltuk. Z- és E- izomer alkének keverékét kaptuk, ahol a Z : E izomerarány mintegy 55 : 45. Az izomereket nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel (Waters Prep 500) választottuk szét szilikagélen, diklórmetán és metanol 95 : 5 arányú elegyének alkalmazásával. A (Z)-3-(6-bróm-2-piridil)-N,N-dimetil-3- (4-metil-fenil)-allil-amin Rf-értéke 0,37 (szilíkagél, metanol). MMR-spektrum (60 MHz, deutero-kloroform) 5-értékek: 2,23 (szingulett, 6H), 2,28 (szingulett, 3H), 3,11 (dublett, 2H), 6,20 (triplett, 1H), 6,95-7,5 (multiplett, 7H). Az (E)-3-(6-bróm-2-piridil)-N,N-dimetil-3-(4- metil-fenil)-allil-amin Rf-értéke 0,53 (szilikagél, metanol). MMR-spektrum (60 MHz, deutero-kloroform) 5-értékek: 2,23 (szingulett, 6H), 2,39 (szingulett, 3H), 2,96 (dublett, 2H), 6,70-7,33 (multiplett, 8H)„ Az E-izomert ismételten kromatografáltuk (szilikagél, etilacetát, Prep 500). Az így kapott minta olvadáspontja: 65-66 °C. Analízis a CnH19BrN2 képlet alapján: számított: C 61,63%, H 5,78%, N 8,46%, Br 24,13%,' talált: C 61,64%, H 5,82%, N 8,42%, Br 24,12%. 4,48 g E-3-(6-bróm-2-piridil)-N,N-dimetil-3-(4- metil-fenil)-allil-amin 150 ml abs2.olút alkohollal készíteti oldatát 7 napig hidrogéneztük 10% platina/szén katalizátor jelenlétében. A reakcióelegyet Celite szűrési segédanyag alkalmazásával szűrtük, és a redukció folyamán négy alkalommal adtunk hozzá friss katalizátort. Amikor a kiindulási anyag elfogyott (ezt vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőriztük). az elegyet szűrtük és bepároltuk, a visszamaradó 3,8 g olajat kromatografáltuk (szilikagél és metanol alkalmazásával). 0,86 g 2-bróm-6-(3-dimetil-amino)-1 -(4-metil-fenil)-propil-piridint kaptunk, vékonyréteg-kromatográfiás (szilikagél, metanol) R,-értéke 0,25. MMR-spektrum (80 MHz, deutero-kloroform) 5-értékek: 2,05-2,45 (multiplett, 13H), átfogja: 2,18 (szingulett, 6H) és 2,30 (szingulett, 3H), 4,15 (széles multiplett, 1H), 7,03-7,50 (multiplett, 7H). Analízis a C,7H21BrN2 képlet alapján: számított: C 61,26%, H 6,35%, N 8,41%, Br 23,98%, talált: C 61,37%, H 6,37%, N 8,38%, Br 23,84%. 1,0 ml 1,7M hexános butil-lítium-oldatot keverés közben hozzácsepegtettünk 0,537 g 2-bróm-6-[3- (dimetil-amino)-l-(4-metil-fenil)-propil]-piridin 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához, nitrogén alatt, - 70 °C-on. 15 perc elteltével széndioxidgázt buborékoltattunk át az oldaton néhány percig. Hagytuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen fel, és az oldószert vákuumban lepároltuk. A maradékot 16.1 ml 0,ln sósav-oldatban oldottuk, és a kapott oldatot szárazra pároltuk. A 6-[3-(dimetil-amino)-l-(4-metil-fenil)propil]-2-piridin-karbonsavat a monohidrátja alakjában különítettük el szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás elválasztás után, Rférték 0,34 (metanol). MMR-spektrum (80 MHz, deutero-kloroform) 8-értékek: 2,10-3,0 (multiplett, 13H), amely tartalmazza: 2,30 (szingulett, 3H) és 2,77 (szingulett, 6H); 4,47 (széles multiplett, 1H), 4,6-5,2 (széles, kicserélhető), 6,80-8,20 (multiplett, 7H). Analízis a C18H22N202 • H20 képlet alapján: számított: C 68,33%, H 7,65%, N 8,85%, talált: C 68,16%, H 7,65%, N 8,82%. 27. példa 6-[ 1 -(4~K!ór-fenil)~3-(dimetil-amino j-propil]-2- piridin-karbonsav 100 g 2,6-dibróm-piridin 1 liter vízmentes éterrel készített oldatához keverés közben, nitrogén alatt, -70°C hőmérsékleten 2 óra alatt hozzácsepegtettünk 270 ml 1,7M hexános n-butil-lítium-oldatot. 30 perc elteltével 500 ml vízmentes éterben oldott 65 g p-klór-benzaldehidet adtunk hozzá 1 óra alatt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
