189215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-dialkil-indolin-származékok előállítására
1 189 215 2 c) 6-Etoxi-3,3,5-trimetil-indolin-2-on (kiindulási anyag) A vegyület a b) művelet termékéből a 2.e) példában leírtak szerint állítjuk elő. Az olvadáspont 168-170°C. 12. példa a) 3,3-Dimetil-7-etoxi-indolin A cím szerinti vegyületet az l. a) példa szerint állítjuk elő, de redukálószerként B2He-et alkalmazunk. A termék hidrokloridjának az olvadáspontja 201 "C. A szükséges kiindulási anyag előállítása következő: b) l-Acetil-7-metoxi-indolin-2-on A vegyületet 7-metoxi-indolin-2-onból az l.b) példában leírtak szerint állítjuk elő. A termék olvadáspontja 88 °C. c) 3,3-Dimetil-7-metoxi~indoIin-2-on A b) művelet termékéből állítjuk elő az l.b) példa szerint. A vegyület olvadáspontja 134 0C. d) 3,3-Dimetil-7-hidroxi-indolin-2-on A c) művelet termékéből állítjuk elő a 2.d) példa szerint. A termék olvadáspontja 215 °C. e) 3,3-Dimetil-7-etoxi-indolin-2-on (kiindulási anyag) A d) művelet termékéből a 2.e) példában leírtak szerint állítjuk elő. A termék olvadáspontja 126 *’C. 13. példa a) 3,3-Dimetil-4-etoxi-indolin A cím szerinti vegyületet az l.a) példában leírtak szerint állítjuk elő. A termék hidrokloridjának az olvadáspontja 240-242 °C. A szükséges kiindulási anyag előállítása a következő: b) l-Acetil-4-acetiloxi-indolin-2-on A vegyületet 4-hidroxi-indolin-2-onból a 6.b) példa szerint állítjuk elő. A termék olvadáspontja 150-151 °C. c) 3,3-Dimetil-4-hidroxi-indolin-2-on A cím szerinti vegyületet a b) művelet termékéből a 6.c) példa szerint állítjuk elő. Az olvadáspont 220-222“C. d) 3,3-Dimetil-4-etoxi~indolin-2-on (kiindulási anyag) A vegyületet a c) művelet termékéből a 6.d) példa szerint állítjuk elő. A termék olvadáspontja 144-146°C. A találmány szerinti 3,3-dialkil - a fentiekben definiált I általános képletű indolinok -, valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal, főképpen fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, amint azt az alábbi kísérletek igazolják: A) az artritis fájdalom-teszt patkányban [A. W. Pircio és munkatársai: Eur. J. Pharmacol, 31, 207-215 (1975) módszere alapján] 3-50mg/kg orális dózisokban; (Ed50 3. példa: ' 18 mg/kg; 6. példa: 7 mg/kg, paracetamol 174 mg/kg). B) a Randell-Selitto tesztpatkány gyulladásos hátsó lábán [Arch. Int. Pharmacodyn, 61, 409-419 (1957)7 20-220 mg/kg orális dózisokban. (EDS0 3. példa: 133 mg/kg; 6, példa: 78 mg/kg; paracetamol 203 mg/kg). A fenti indolinok és ezek sói tehát használhátők ír int fájdalomcsillapítók, például fájdalom kezelésénél. Erre az alkalmazásra a javasolt napi dózis ko. 100-150 mg, célszerűen napi 2-4 dózisra elosztva vagy késleltetett hatású formában és megfelelő dózisformákban beadva. így például orális beadásra a dózisformák kb. 25-250 mg indolint tartalmaznak szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában, gyógyászatilag elfogadható hígító- vagy hordozóanyaggal. A fentieknek megfelelően a találmány tárgyát képezi még az említett indolinokat szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só alakjában gyógyászatilag elfogadható hígító- vagy hordozóanyaggal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. A gyógyszerkészítmények a galenus’i módszerek ismert és szokásos eljárásait alkalmazva előállíthatok. Megfelelő galenusi formák a beadáshoz például a tabletták és a folyékony készítmények. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű 3,3-dialkil-indo- 1 nők - a képletben R, és R2 azonos 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, R3 (a) hidroxilcsoport vagy 1-5 szénatomos all oxicsoport a 4- vagy 6-helyzetben, vagy (b) 1-5 szénatomos alkoxicsoport az 5- vagy 7-helyzetben és R4 hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport - előállítására szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű 2-oxo-indolint - a képletben R,, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti és Z hidrogénatom vagy védőcsoport, előnyösen benzilcsoport - redukálunk, és az így kapott indolin - amelynek képlelében Z védőcsoport - védőcsoportját eltávolítjuk és kívánt esetben az így előállított I általános képle- Tű indolint - amelynek képletében R3 1-5 szénatomos alkoxicsoport - a N-atom megvédése mellett útalkilezzük, s így olyan I általános képletű indolint állítunk elő, amelynek képletében R3 egy másik 1-5 izénatornös alkoxicsoportot jelent vagy az előállított I általános képletű indolint - amelynek képiéiben R3 1-5 szénatomos alkoxicsoport a 4- vagy 6-helyzetben - éterhasításnak alávetve olyan megfelelő indolinná alakítjuk, amelynek képletében R3 áidroxicsoport, és a kapott terméket szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1983. 01. 20.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű indolinok előállítására szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában, amelyek képletében R3 1-5 szénatomos alkoxicsoport az 5-helyzetben, R,, R2 és R4 az 1. igénypontban meghatározott, izzal jellemezve, hogy olyan II általános képletű 2-oxo-indolint redukálunk, amelynek képletében R,, R2, R3 és R4 ebben az igénypontban meghatá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
