189214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirolin-karboxamid-származékok előállítására
1 2- 189,214.' Jelen találmány az I általános képletű pirollinkarboxamid-származékok előállítására vonatkozik - ahol A jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport, amely hidroxilcsoporttal helyettesített is lehet, B je- _ lentése egyes vagy kettős kötés. b A és B jelentése a leírásban mindig a fenti, ezért nem ismételjük. A találmányunk szerinti új vegyületek gyógyszerek hatóanyagaiként használhatók, vagy intermedierként szolgálhatnak gyógyszerek előállításánál, 0 elsősorban antiarrhytmiás szívgyógyszerek készítésére. Ismeretes, hogy különféle aminoalkil-savamidokat állítottak elő a II képletű dibróm-származékból kiindulva (Golding, Ioannou, O’Brien; Synthesis, 1975, 462). Találmányunk tárgya eljárás az I általános képletü karboxamidszármazékok előállítására, oly módon, hogy a II képletű 2,2,6,6-tetrametil-3,5- _Q dibróm-piperidin4-on bázist vagy sóját III általános képletű diamino-alkánnal reagáltatjuk, és az így kapott terméket kívánt esetben redukáljuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a II képletű vegyületet a III általános képletű diamino-alkán vizes oldatához adagoljuk. A terméket ezután célszerű 25 vízzel nem elegyedő oldószerrel extrahálni. A reakció általában szobahőmésékleten végbemegy. Alkalmazhatunk azonban magasabb hőmérsékletet is. Kiindulhatunk a piperidin-bázis valamely sójá- 30 ból is. így használhatjuk például a hidrogénbromid sót. Vízzel nem elegyedő oldószerként előnyösen alkalmazhatunk kloroformot. A reakciót valamely szerves vagy szervetlen bázis 35 jelenlétében is elvégezhetjük. A kloroformos elegy feldolgozása célszerűen úgy történhet, hogy vízmentes náriumszulfáton vagy magnéziumszulfáton történő szárítás után az oldószer és a diamin felesleget bepárlással eltávolitjuk. 40 A terméket ezután kristályosítással kapjuk. Kristályosításra célszerűen alkalmazhatók például kloroform és éter elegyei. Az I általános képletű vegyületek körébe tartozó III általános képletű vegyületek előállítására a fen- 45 tiek szerint előállított terméket redukáljuk. A redukciót előnyösen katalitikus hidrogénezéssel, célszerűen palládium-szén katalizátor jelenlétében végezzük el. A hidrogénezést atmoszferikus nyomáson célszerű végezni, valamely szerves oldószer jelenlétében. Oldószerként előnyösen alkalmazhatunk vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például kloroformot. Alkalmazhatunk azonban más oídószereket is. A reakcióelegy feldolgozása a katalizátor eltávo- 55 lítása után extrakcióval, bepárlással történhet. Az I általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók intermedierként további szintézisekhez. Ebben az esetben a reakcióelegyből való izolálás sok esetben nem szükséges. 60 Alkalmazásukat a 191/83, 384/83, 385/83 és 386/ 83 sz. szabadalmi bejelentésekben írtuk le, szívgyógyszerek előállításánál. Eljárásunk részleteit a példákban mutatjuk be. 1. példa 2,2,6,6-tetrametil-3,5-dibróm-piperidin-4-on bázist (31,30 g, 0,1 mól) adagolunk (kb. egy óra alatt) a) l,3-diamino-2-propanol (27,64 g, 0,3 mól) vizes (500 ml) oldatához b) vagy l,3-diamino-2-propanol (9,01 g, 0,1 mól) és trietilamin (20,20 g, 0,2 mól) vizes (500 ml) oldatához c) vagy l,3-diamino-2-propanol (9,01 g, 0,1 mól) és káliumkarbonát (27,64 g, 0,2 mól) vizes (500 ml) oldatához. A dibrómszármazék hozzáadása után még három órán keresztül szobahőfokon keverjük a reakcióelegyet, majd kb. 200 g káliumkarbonáttal addig telítjük, míg a termék a vizes fázistól elkülönül. A reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk, szűrjük, majd az oldószert lepároljuk, és az alkalmazott amin felesleget (b. vagy c. módszer) 2 kPa nyomáson eltávolítjuk. A maradék bedermedő olajat 150 ml éterben oldjuk, az oldatot hűtjük, másnap a kristályosán kivált terméket kiszűrjük, kb 50 ml éterrel mossuk és megszárítjuk. A termék 16,5 g N-(2-hidroxi-3-amino-propil)-2,2,5,5-tetrametil-3-pirrolin-3-karboxamid (68%). Op.: 83-84 °C. A termék azonosítási adatait a táblázat tartalmazza. 2. példa (90,14 g, 0,4 mól) N-(3-amino-propil)-2,2,5,5- tetrametil-3-pirrolin-3-karboxamidot kloroformban (600 ml) oldunk és 4 g nagyaktivitású palládium-szén katalizátor jelenlétében légköri nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az oldatot bepároljuk, a visszamaradó sűrű, viszkózus olajat további reakciókra közvetlen felhasználjuk. A tennék N-(3-amino-propiI)-2,2,5,5- tetrametil-pirrolidin-3-karboxamid. A termelés kvantitatív. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű új diamino-alkánszármazékok előállítására - ahol A jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport, mely hidroxilcsoporttal helyettesített is lehet, B jelentése egyes vagy kettős kötés azzal jellemezve, hogy II képletű 2,2,6,6-tetrametil-3,5-dibróm-piperidin-4-on bázist vagy sóját III általános képletű - ahol A jelentése a fenti - diamino-alkánnal reagáltatunk és a kapott terméket kívánt esetben redukáljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a II képletű bázist a III általános képletű diamino-alkán vizes oldatához adagoljuk és a terméket vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk. 3 Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képletű vegyületek körébe 2
