189211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktamáz inhibitorként használatos 6-aminoalkil-penám-3 karbonsav 1,1-dioxidok és származékai és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 I8y 211 2 előállíthatjuk az (I) és (II) általános képletű 6-(aminometil)-vegyületekből, ahol R és O jelentése hidrogénatom, ekvimoláris mennyiségű megfelelő aldehid jelenlétében és redukálószerként nátriumcianobórhidridet használunk. Egy mólekvivalens aldehid teljesen elegendő, általában feleslegben használjuk a nátriumcianobórhidridet, pl. kétharmad mól cianobórhidridet használunk egy mól anyagra számítva. A hőmérséklet nem döntő és 0 és 50 °C között változhat, rendszerint szobahőmérsékletet alkalmazunk. A fent definiált gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat ismert módon állíthatjuk elő. így pl. egy sav ekvivalenst szabad aminnal reagáltatunk szerves vagy vizes szerves oldószerben. A sót koncentrálással izoláljuk és/vagy a sót nem oldó szert adunk hozzá. Bizonyos esetekben a sót közvetlenül a reakcióelegyből izoláljuk a szabad amin izolálása nélkül. A fent definiált, gyógyászatilag elfogadható kationos sókat, melyek szabad karboxilcsoportot tartalmaznak, szintén ismert módon állíthatjuk elő. így pl. egy megfelelő kationos hidroxid, karbonát vagy hidrogénkarbonát, vagy egy amin egy ekvivalensét szerves vagy vizes oldószerben karbonsavval reagáltatjuk, előnyösen csökkentett hőmérsékleten, pl. 0-5 °C-on intenzív keverés és a bázis lassú adagolása közben. A sót bepárlással izoláljuk és/vagy a sót nem oldó szert adunk hozzá. Bizonyos esetekben a sót közvetlenül a reakcióelegyből izoláljuk a szabad sav forma izolálása nélkül. A (III) és (IV) általános képletű bisz-metándiolésztereket, valamint az (I) és (II) általános képletű vegyületek bisz-metándiol-észtereit, ahol n jelentése 1, R1 jelentése 1,1-dioxo-penicillanoiloximetilcsoport, vagy n jelentése 2 és R1 jelentése metiléncsoport, szintén a (IX) és (X) általános képletű védett amino-penám-3-karbonsavakból állítjuk elő, ahol R1 jelentése hidrogénatom. Egy eljárásváltozat szerint az utóbbi vegyületeket először a megfelelő klórmetil-észterekké alakítjuk. Előnyös, ha a savat tetrabutilammóniumsójává alakítjuk, melyet ezután klórmetiljodid feleslegével reagáltatjuk 0-50, előnyösen 25 vagy ennél alacsonyabb °C-on. Bár a klórmetilésztert közvetlenül felhasználhatjuk a következő lépésben, előnyös, ha először a klórmetilésztert a megfelelő jódmetilészterré alakítjuk úgy, hogy a klórmetilésztert acetonban nátriumjodiddal 0-50 °C-on addig reagáltatjuk, amíg a reakció lényegében befejeződik. Ezek a körülmények különösen megfelelők erre a célra. A jódmetilésztert ezután inert oldószerben 0-50 °C-on penám-3-karbonsav-l,l-dioxid sójával vagy a (IX) vagy (X) általános képletű védett amino-penám-3- karbonsav sójával, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy azidocillin-[6-(D-2-fenil-2-azido-acetamido)penám-3-karbonsav] sójával vagy ampicillin sójával reagáltatjuk. Sóként előnyös a tetrabutilammónium só, mivel igen gyorsan reagál jódmetilészterrel és ezzel a bomlást minimálisra csökkenti. Egy másik változat szerint a (III) és (IV) általános képletű bisz-metándiol-észtereket, valamint az (I) vagy (II) általános képletű észtereket, ahol n jelentése ER1 jelentése 1,1-dioxo-penicillanoiloximetilcsopc rt, úgy állítjuk elő, hogy a (IX) vagy (X) általános képletű védett amino-penám-3-karbonsav fenti sóját, ahol R1 jelentése hidrogénatom, penám-3-karbonsav-l,l-dioxid,azidocillin- vagy ampicillin, halogénmetilészterével előnyösen klórvagy jódmetilészterével reagáltatjuk. Valamennyi változatnál a kapott védett metándiolésztert a kívánt (I) vagy (IÍ) általános képletű végtermékké alakítjuk, ahol n jelentése 1, R1 jelentése 1,1-dioxo-penicillanoiloximetilcsoport, vagy n jelentése 2 és R1 jelentése metiléncsoport. A metándiol-diészterek gyógyászatilag elfogadható monovagy disavaddíciós sóit egy vagy két ekvivalens sav alkalmazásával a fenti módon állíthatjuk elő. Egy másik előnyös módszer a (VII) és (Vili) általános képletű intermedierek előállítására, ahol az Y' jelentése benziloxi-karbonilaminocsoport, különösen, ha R jelentése metilcsoport, abból áll, hogy a megfelelő ismert 6a-(hidroximetil- vagy l-hidroxietiI)-6-ß-br0m-penäm-3-karbonsav-benz ilészterből 6ß-(hidroximetil- vagy l-hidroxietil)-6abróm-penám-3-karbonsav-benzilészterből indulunk ki (szintén a 6,6-dibróm-penám-3-karbonsavbenzilészterből kiindulva). Az első lépésben a fenti hidroximetil- vagy 1-hidroxietilvegyületeket a megfelelő (VII) és (VIII) általános képletű trifluor-metán-szulfonát-észterekké alakítjuk ahol Y' trifluor-metán-szulfoniloxicsoportot jelent. Ezt a reakciót rendszeresen szobahőmérsékleten hajtjuk végre, reagensként trifluormetánszulfonsav-anhidridet használunk inert oldószerben, pl. metilénkloridban legalább egy ekvivalens tercier amin, pl. piridin vagy diizopropiletilénamin jelenlétében. A második lépésben a szulfonátcsoportot aziddal helyettesítjük, és így a (VII) és (VIII) általános képletű azidometilvegyületeket képezzük, ahol Y' jelentése azidocsoport. Erre a célra kiválóan megfelel a tetrametil-guanidiumazid mérsékelt feleslegben. A reakciót 0-25°C-on, előnyösen 10°C-on végezzük ínért oldószer jelenlétében, pl. kloroformban vagy metilénkloridban. A harmadik lépésben az azidocsoportot aminocsoporttá redukáljuk és így Y' helyén aminocsoportot tartalmazó (VII) és (VIII) általános képletű vegyületeket kapunk. Erre a célra hidrogénszulfidot alkalmazunk célszerűen tercier amin, pl. trietilamin jelenlétében inert oldószerben, pl. kloroformban. A reakcióelegyen pl. gázhalmaz állapotú hidrogénszulfidot buborékoltatunk keresztül 0-50 °C- on, amíg a redukció lényegében be nem fejeződik. Rendszerint 3-4 óra 25 °C-on. Végül az aminocsoportot benziloxikarbonilcsoporttal védjük és standard körülményeket alkalmazunk. Pl a klórhangyasavbenzilészter reagenst tercier amin, pl. piridin vagy N,N-diizopropiletil-amin jelenlétében inert oldószerben, pl. metilénkloridban 0-50 °C on, előnyösen 0-10 °C-on használjuk. A kapott (VII) és (VIII) általános képletű vegyületeket, ahol Y'jelentése benziloxikarbonilaminocsoport, a fenti módon tovább feldolgozzuk. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek közül különösen azok, ahol R1 jelentése hidrogénatom, in vitro antibakteriális hatással rendelkeznek. Ezt a hatást a minimális gátló koncentráció mérésével I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
