189207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortart L-prolinn-származékok előállításásra
I 189 207 2 nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 0,9 g (S)-{[2- (benzoil-amino)-4-metil-pentii]-hidroxi-foszfinil}ecetsavat kapunk fehér habként. Rf = 0,70 (izopropanol : tömény ammóniumhidroxid oldat : víz = 7 : 2 :1). Md = “4,0° (c = 0,50; metanol). e) (S)-1 -[{[2-(Benzoil-amino)-4-metil-pentiI]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-benzil-észter. 0,85 g (2,60 mmól) (S)-{[2-(benzoiI-amino)-4- metil-pentil]-hidroxi-foszfinil}-ecetsav 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 °C-on (jeges fürdő) argongáz alatt 0,50 g (3,08 mmól) N,N'-karbonil-diimidazollaI elegyítjük. A reakcióelegyhez 1 óra múlva 1,0 ml (7,23 mmól) trietilamint és 0,75 g (3,1-mmól) L-prolin-benzil-észterhidrokloridot adunk, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal és 5%-os kálium-hidrogénszulfát oldattal rázzuk össze. Az etil-acetátos réteget alaposan mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, 5%-os nátrium-dihidrogén-foszfát oldattal (pH 4,5 puffer) és telített vizes nátrium-klorid oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az 1,3 g maradékot 2,5 ml 1 n lítium-hidroxid oldatban oldjuk, 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és dietil-éterrel kétszer mossuk. A vizes fázist tömény sósavoldattal pH 1-ig savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 0,9 g (S)-l[{[2-[benzil-amino)-4-metil-pentil]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-benzil-észtert kapunk fehér habként. Rf = 0,25 (ecetsav : metanol : diklórmetán =1:1: 20). Rf = 0,74 (izopropanol : tömény ammóniumhidroxid oldat : víz = 7 : 2 : 1). f) (S)- l-[{[2-(Benzoil-amino)-4-metil-pentil]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-dilítiumsó. A 0,9 g e) pontban előállított észter 50 ml vízmentes metanollal készített oldatához 0,2 g 10%-os palládiumosszén katalizátort adunk, és Parr-készülékben 3,5 bar (50 psi) nyomáson 1,5 óra hosszáig hidrogénezzük. Az elegyet Celiten át szűrjük, és szárazra pároljuk. A 0,70 g maradékott 5,25 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal oldjuk, és 200 ml-es HP-20 töltetű, 2,54 cm átmérőjű oszlopon víz-acetonitril (0 -* 90%) lineáris gradienssel eluálva kromatografáljuk 5 ml/perc átfolyási sebességgel; 5 ml-es frakciókat szedünk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, vízzel oldjuk, millipore szűrőn szűrjük, és liofilizáljuk. így 0,55 g (S)-l-[{[2-(benzoil-amino)-4-metiI-pentiI]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-dilítiumsót kapunk, Rf=0,60 (izopropanol : tömény ammóniumhidroxid oldat : víz = 7 : 2 : 1). 3. példa: l-[{[-2(Benzoil-amino)-4-fenil-butiI]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-dilítiumsó. a) 4-Toluolszulfonsav-[4-fenil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-butil]-észter. 5 g (27,9 mmól) DL-homofenilalanin 60 ml vízmentes etanollal készült szuszpenzióját 0 °C-ra hűljük (jeges fürdő), és sósavgázzal telítjük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át keverjük. Utána az oldaton nitrogéngázt vezetünk át a sósav nagyrészének eltávolítása céljából, és utána az elegyet szárazra pároljuk. A szilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük, és megszárítjuk. Bepárlás után ( ± )-2-amino-4-fenilvajsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk habszerű fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 129-130°C. Rf=0,63 (ecetsav : metanol : diklórmetán = 1:1:8). 4,5 g {0,119 mól) nátrium-borohidrid 60 ml 50%os vizes etanollal készített oldatához cseppenként hozzáadjuk szobahőmérsékleten 6,2 g (25,4 mmól) ( ± )2-amino-4-fenil-vajsav-etil-észter-hidroklorid 60 ml 50%-os vizes etanollal készített oldatát. Az. adagolás befejezése után az elegyet 5 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt, és utána éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az etanolt és a víz nagyrészét eldesztilláljuk, és a maradékot 75 ml etil-acetáttal és 75 ml vízzel elegyítve összerázzuk. A szenes fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 3,6 g nyers amino-alkoholt kapunk színtelen olajként. Rr = 0,41 (ecetsav : metanol : diklórmetán =1:1:8). A 3,6 g (21,8 mmól) nyers amino-alkoholt 20 ml vízmentes piridinben oldjuk, argongáz alatt jeges fürdőben lehűtjük, és 15 perc alatt kis adagokban hozzáadunk 8,4 g (44 mmól) 4-toluolszulfonilkloridot. Az elegyet hagyjuk állás közben lassan szobahőmérsékletre melegedni, majd 5 óra múlva etil-acetáttal és 1 n sósaavoldattal rázzuk össze. Az etil-acetátos fázist alaposan mossuk 1 n sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal, nátrium szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A narancssárga maradékot 50 g szilikagél rétegen diklórmetánnal eluálva átmossuk. A diklór-metán eldesztillálása és a maradék diizopropil-éterrel való eldörzsölése után 8,05 g 4-toIuolszulfonsav-[4-fenil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-butil]-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 94-96 ”C. Az etil-acetát/ hexán elegyből átkristályosítással kapott analitikai minta olvadáspontja 95-97 °C. Rf = 0,28 (etil-acetát : hexán = 1:2). Az elemanazlízis eredményei a C24H27N05S2 összegképletre: számított: C% 60,86; H% 5,57; N% 2,96; S% 13,54, mért: C% 60,84; H% 5,68; N% 2,90; S% 13,30. b) Metil-[4-fenil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-butil]-foszfinsav-etil-észter. 3,8 g (35,2 mmól) metil-foszfinsav-etil-észter 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,45 g (30,2 mmól) 50%-os olajos nátrium-5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 7
