189196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-benzol-szulfamidok előállítására
1 189 196 2 Anaerob baktériumok esetén az L-4-[5-(hidroximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonamid gátló aktivitásának meghatározására a Barry, A. L. által a „The Antimicrobic Susceptibility Test: Principles and Practice” c. könyvben [a könyv a Lea and Febiger kiadó gondozásában Philadelphiában (Pennsylvania állam, Amerikai Egyesült Államok) jelent meg] ismertetett agar-agar hígitásos módszert használjuk, a kísérleti vegyületeket 32 pg/ml és 0,06 pg/ml közötti koncentrációkban használva. II, táblázat L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonamid in vitro antibakteriális spektruma Kísérleti organizmus Izolátumok száma Átlagos MIC,: p/ml Staphylococci sp. 38 22,3 Streptococci sp. 14 7,7 E. coli 86 29,8 Proteus sp. 88 29,1 Providencia sp. 12 41,3 Enterobacter sp. 41 58,5 Salmonella sp. 6 32 Shigella sp. 9 8,0 Serratia sp. 44 >96,0 (32 - 128 tartomány) Klebsiella sp. 50 39,4 Pseudomonas sp. 79 äl 16,8 (8 - 128 tartomány) Neisseria sp. 43 12,3 Haemophilus sp. 4 32 Clostridium sp. 5 16,8 Fusobacterium sp. 4 0,9 Bacteroides sp. 23 >15,13 (4 - 32 tartomány) Gram-Anaerobic Cocci 7 6,1 MIC,: agar-agar hígitásos módszerrel mért MIC-érték A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vivo hatékonyságát a III. táblázatban öszszefoglalt adatokkal illusztráljuk. Az in vivo hatékonyság meghatározását úgy hajtottuk végre, hogy egereknek intraperitoneálisan a kontrollállatoknál hét napon belül 90-100%-os mortalitást okozó koncentrációra hígított tenyészeteket adunk be. Az Escherichia coli, Proteus sp. és Pseudomonas aeruginosa esetén hígítószerként „triptikáz-soy” táptalajt, míg a Staphylococcus aureus esetén 5%-os „hog gastric mucin”-t használunk. A kísérleti Vegyületeket 0,25%-os Methocel-oldatban szuszpendálva vagy oldva és orálisan intubálást alkalmazva adjuk be a fertőzéskor és a fertőzés után négy héttel. A mortalitást a kísérletsorozat befejezéséig naponta feljegyezzük és az 50%-os hatásos dózist, azaz az ED50-t a Reed-Muench módszerrel [Reed, L. G. és Muench, H.: „A simple method of estimating fifty percent end points” c. cikkét az American Journal of Hygiene, 27. 493-497 (1938) szakirodalmi helyen] kiszámítjuk. III. táblázat Orálisan beadott vegyületek in vivo hatékonysága intraperitoneálisan fertőzött egereknél 1. vegyüle t D,L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]benzolszulfonamid 2. vegyület L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]benzolszulfonamid 3. vegyület D,L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]benzolszulfonil-azid 4. vegyület L-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-J-il]-N-metil-benzoszulfonil-amid 5. vegyület L-4-[5-hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-N-metil-benzolszuifonamid R, Vegyület száma Staphylococcus Fertőző baktérium Escheri- Proteus- Proteus chia coli mirabilis vulgaris Pseudomonas fluorescens EDj„ EDS0 EDjo ED50 ed50 —nh2 1 39.1 24,9 N. T.2 N. T. N. T. —nh2 2 22,4 13,9 44,3 40,8 67,46 — Nj 3 25,99 17,89 N. T. N. T. N. T.-N, 4 26,4 14,87 N. T. N. T. N. T. CHjNH 5 15,44 39,72 N. T. N. T. N. T. ‘EDS0: „mg/kg”-ban kifejezett 50%-os hatásos dózis 2 N. T.: nem vizsgált Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az új, optikailag aktív vagy racém (I) általános képletű 4-(oxo-oxazolidinil)-benzolszulfonamidok - a képletben R, jelentése —NR2R3, —NÍOR'^H, —N3, —NHNH2, —NX2, —NXZ vagy —N=SR8R9 általános képletű csoport, melyekben R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot jelent, Rj 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, Rg és R9 egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, X klór- vagy brómatomot jelent, Z jelentése fiziológiailag elfo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
