189174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-fluor-5(fluor-fenil)-2-([4'-hidroxi- 4'-(p-fluor-fenil)-butil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro- 1H-pirido[4,3-b-]-indol-származékok előállítására
1 189 174 2 5-(p-fluor-fenil)-2-hidroxi-tetrahidro-furánt, és az oldatot negyedórán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána hozzáadunk 300 ml 5%-os csontszenes palládium katalizátort és az elegyet 3 órán át atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet a y-enantiomerre fent megadott módon dolgozzuk fel, ily módon sárga színű habos anyag formájában 2,4 g nyersterméket nyerünk. Ezt a habos anyagot feloldjuk 40 ml acetonban, és az acetonos oldatot hozzáadjuk 20 ml sósavval telített dietil-éterhez. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, ily módon 980 mg sósavas sót nyerünk. A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékként nyert, 1,7 g súlyú habos anyagot, valamint a kiszűrt sósavas sót külön-külön, szilikagélen kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat újra sósavval kezelve 140 mg ([a]D = + 1,4 ° [metanol]), illetve 800 mg ([a]D = +1,7° [metanol]), a nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálatok szerint egyaránt 98%-ban tiszta y-enantiomert nyerünk, op.-juk azonos: 254-256 °C. b-enantiomer 968 mg (3,0 millimól), az 7-( - )-8-fluor-5-(pfluor-fenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3- b]indol-hidro-kloridból ([a]D = -40,9°), és ezzel egyenértékű mennyiségű jobbra forgató 5-(p-fluorfenil)-2-hidroxi-tetrahidro-furánból kiindulva, és ezeket az a-enantiomer esetre fent leírt módon reagáltatva halványsárga, gumiszerű anyag formájában 1300 g nyers 5-enantiomert nyerünk. Ezt sósavas sóvá alakítva 835 mg (57%) terméket nyerünk. Az ily módon nyert sósavas sót 30 g szilikagélen kromatografáljuk, és a terméket tartalmazó frakciókat újra dietil-éteres sósavoldattal kezeljük. Ily módon 610 mg, a nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint 98%-os tisztaságú terméket nyerünk, op.: 257-260 °C, [ajj, = —2,1° (metanol). 2. példa A fent említett laktolokból és 5-aril-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1 H-pirido[4,3-b]indolszármazékokból kiindulva, adott esetben a palládium katalizátor helyett katalitikus mennyiségű platina, rádium, ruténium vagy Raney-nikkel katalizátort használva, az a-enantiomerre az 1. példában leírt reduktív alkilezést - 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, atmoszférikus vagy ennél nagyobb, de legfeljebb 10 atmoszféra nyomáson végezve, hasonló módon nyerjük a fenti vegyületeket. Ugyenezeket a vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy a reduktiv alkilezést a fenti kiindulási anyagokkal, de redukálószerként nátrium-cianobórhidridet használva, - 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük, amint ezt az 1. példában a ß-enantiomer előállítására leírtuk. 3. példa Az amfeíaminra adott válaszreakciók (amfetamin-sztereotípia) antagonizálása (gátlása) patkányokon Kísérleti módszerek és eredmények A jelen találmány szerinti vegyületeknek az amfetamin által kiváltott jellemző tünetek kialakulására gyakorolt hatását patkányokon értékeltük ki, Quinton és Halliwell, valamint Weissman módszere szerint. 5-5 patkányból álló csoportokat fedett, körülbelül 24 x 42 x 16 cm méretű műanyag ketrecekbe tettük. Rövid akklimatizációs idő után szubkután (bőr alá) beadtuk az állatoknak a vizsgálandó anyagot, 1, 5, ill. 24 órával ezután intraperitoneálisan (a hasüregbe adva) 5 mg/kg í/-amfetamin-szulfáttal kezeltük az állatokat. Egy órával az amfetamin beadása után megfigyeltük az állatokat az amfetamin által kiváltott jellemző viselkedését, a mozgásukat a ketrecben. A dózis-hatás összefüggés alapján meghatároztuk az adott vegyületek azon hatásos dózisát, amely szükséges ahhoz, hogy a vizsgált állatok felénél antagonizálja vagy teljesen meggátolja az amfetamin hatására létrejövő jellegzetes mozgásokat (ED50). A kiértékelés időpontját úgy választottuk meg, hogy az egybeessen az amfetamin maximális hatásának időpontjával, ez az amfetamin beadása után 60-80 perccel következik be. A fent leírt kisérleti módszerrel az alábbi táblázatokban felsorolt VII általános képletű 4a, 9btraztsz-származékoknak az amfetamin által kiváltott magatartási tünetekre gyakorolt gátló hatását vizsgáltuk, az eredményeket az egyes megfigyelési időpontokra nézve, mint ED50 -értékeket (mg/kgban kifejezve) adtuk meg. I. táblázat Az alábbi eredményeket az I általános képletű vegyületek a szekunder hidroxilcsoportot tartalmazó csoport esetében a diasztereomer keverékével nyertük. ED so (mg/kg) 1 óra 5 óra 24 óra 5-(o-fluor-fenil)-vegyület 0,32 0,32 0,32 5-(p-fluor-fenil)-vegyület 0,032-0,1 0,032-0,1 0,032-0,1 Navane'1, per os (szájon ál adva) 0,32-1,0 10 32 c) cisz-9-[3-(4’-metil-piperazin-l’-il)-propilidén-2](dimetil-szulfonamido)-tioxantén; 3 310 553 számú amerikai szabadalmi leírás. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6
