189174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-fluor-5(fluor-fenil)-2-([4'-hidroxi- 4'-(p-fluor-fenil)-butil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro- 1H-pirido[4,3-b-]-indol-származékok előállítására
1 189 174 2 A találmány tárgya új eljárás az I általános képlett! 8-fluor-5-(fluor-fenil)-2-[4'-hidroxi-4’-(p-fluorfenil)-butil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3-b] indol, ahol a 4a- és 9b-helyzetben levő szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest transz-térhelyzetben vannak, előállítására. A 150 204 számú norvég szabadalmi leírás ismerteti többek között az I általános képletű, ahol a 4a- és 9b-helyzetü szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest transz-térállásban vannak, racém és enantiomer indolszármazékokat. A fenti nyilvánosságrahozatali irat szerint ezen vegyületeknek nyugtató hatásuk van. Azt találtuk, hogy azon ilyen típusú vegyületeknek, amelyekben az 5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido[4,3-b] indol-2-il-csoport optikailag jobbra forgató, meglepően előnyös hatásúak. Az „5-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1 H-pirido[4,3-b]-indol-2-il-csoport” kifejezés az A képletű csoportot jelenti, ahol a 4a- és 9b-helyzetü szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest transz-térhelyzetben vannak. Azt találtuk, hogy azon I általános képletű vegyületek, amelyek optikailag balra forgató II általános képletű csoportot tartalmaznak, lényegesen gyengébb nyugtató hatással rendelkeznek. A jelen találmány szerint előállított vegyületek nyugtató hatása lényegesen és váratlanul nagy mértékben felülmúlja a korábban leírt, a fentiekben említett vegyületek hatását. A találmány szerinti az I általános képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a II általános képletű jobbra forgató vagy racém 8-fluor-5-(fluorfenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1 H-pirido[4,3-b] indolt egyenértéknyi mennyiségű III képletű 5-(pfluor-fenil)-2-hidroxi-tetrahidro-furánnal reagáltatunk inert oldószerben, redukálószer, előnyösen egyenértéknyi mennyiségű nátrium-ciano-bórhidrid vagy hidrogén és nemesfém-katalizátor, előnyösen palládium jelenlétében, - 10 °C és + 50 °C közötti hőmérsékleten. A találmány szerinti nyugtatószerek az I általános képlettel, ahol a 4a és 9b helyzetben levő szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest transz-térhelyzetben vannak, jellemezhetők. Amint ez a szakemberek számára nyilvánvaló, az (A) képletű csoportban, a 4a és 9b helyzetben két aszimmetrikus szénatom van, és e csoportnak két optikailag tiszta (d- és 1-) transz-formája létezik, valamint ezen formák racém keveréke. Természetesen az (A) képletű csoport önmagában nem létezik, hanem például valamely II általános képletű szabad bázisból származtathatjuk le, ugyanezen vegyületből vezethetjük le az I általános képletű vegyületeket is. Minden egyes II általános, illetve A-H általános képletű vegyületnek van egy optikailag jobbra forgató (d-)-enantiomerje és egy optikailag balra forgató (l-)-enantiomerje, valamint a d- és az 1-enantiomert egyenlő mennyiségben tartalmazó racém keverék. A jobbra forgató és balra forgató izomereket azon képességüknél fogva különböztethetjük meg, hogy különbözőképpen fordítják el a síkban polározott fény síkját. A d-forma az, amelyik a síkban polározott fény síkját jobbra forgatja el, az 1-forma pedig az, amely a síkban polározott fény síkját balra forgatja el. A d- és 1-enantiomerek egyenlő mennyiségeit tartalmazó racém keverék nem változtatja meg a síkban polározott fény síkját. Valamely, a jelen találmány szerinti vegyület jobbra forgató vagy balra forgató tulajdonságának meghatározásához 5893 Angstrom hullámhosszúságú fényt (nátrium emissziós színképének úgynevezett D-vonalát) használjuk. Valamely fenti (A) általános képletű csoportot akkor tekintünk jobbra forgatónak, ha valamely II általános képletű szabad bázis sósavas sója a síkban polározott fény síkját jobbra forgatja el. Amint ez a szakemberek előtt nyilvánvaló, a II általános képletű 4a, 9b-/rtí«5r-vegyületek racém elegy formájában keletkeznek, és az elegyből elkülöníthetjük az adott vegyület jobbra forgató és balra forgató enantiomerjét. Ezzel szemben a II általános képletű 4a, 9b-transz-származékok, amelyekben -a 2-es helyzetben lévő helyettesítő csoportban - még egy aszimmetrikus szénatom van, két diasztereomer formában létezhetnek, és ezek mindegyike szétválaszható jobbra forgató és balra forgató enantiomerekre. Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek nyugtató hatásának az az alapja, hogy az (A) általános képletű 5-aril-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro- 1 H-pirido[4,3-b]-indol-2-il-csoport jobbra forgató legyen. Azon megfelelő vegyületek, amelyekben az (A) általános képletű csoport balra forgató, lényegesen kisebb biológiai aktivitási mutatnak. Ezért a találmány szerinti nyugtató hatású vegyületek körébe tartoznak azok az enantiomerek, melyekben az (A) képletű csoport jobbra forgató, valamint azok az enantiomer elegyek, melyekben az (A) képletü csoport jobbra és balra forgató, továbbá a racém elegyek. Mivel az 1 általános képletű vegyületek A csoportjában a 2-helyzetű szubsztituens természete igen fontos az optimális nyugtató hatás szempontjából, a 2-helyzetü szubsztituens térállása kevésbé jelentős. így az I általános képletű vegyületek, melyekben az (A) képletű csoport jobbra forgató, igen aktivak, ha a 4-FC„H4CH(OH)—(CH2)t csoport racém jobbra vagy balra forgató. A fent ismertetett módszerekkel előállított I és II általános képletű vegyületek diasztereomer-elegyként keletkeznek. Az ilyen elegyek elválasztására célszerűen frakcionált kristályosítás és kromatográfiás eljárásokat alkalmazunk. Általában az I általános képletű vegyes diasztereomerek frakcionált kristályosítással történő elválasztása az összes megfelelően tiszta diasztereomert eredményezi. Természetesen alkalmazható oszlop-kromatográfia is a disztereomerek továbbtisztítására. A fenti diasztereomerek frakcionált kristályosítására alkalmazható oldószer-rendszerek például az oldószer-keverékek, melyek poláros és nempoláros oldószert tartalmaznak. Poláros oldószerek például az etil-acetát, metanol, etanol, aceton és acetonitril. Nem-poláros oldószer például a hexán, és ennek homológjai, benzol, toluol és széntetraklorid. Előnyös oldószer-elegy az etil-acetát - hexán-elegy. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
