189166. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazin-amin származékok előállítására
t 189 166 2 A vizsgálat elve a kővetkező: ha az egeret keskeny, vízzel töltött edénybe helyezzük, az állat először küszködik, majd 2-4 perc múlva elcsendesedik, úszik a hasán, hátát meggörbíti, hátsó lábait a teste alá húzza és éppen csak annyi mozgást 5 végez, hogy a feje ne merüljön a víz alá. Ez az úgynevezett „despair reaction”. Bizonyos pszichoterápiás hatású anyagok, különösen az antidepresszánsok megnyújtják azt az időt, amely alatt az állat küzd az életért. 10 A vizsgálatot a következőképpen végeztük: A vizsgálandó vegyületeket i. p. adtuk az állatoknak, egy órával a vizsgálat kezdete előtt. A vizsgálatot keskeny (10- 10- 10 cm), 6 cm magasságig vízzel töltött edényben végeztük, a víz hőmérsékle- 15 te 24 ± 2 °C volt. Az állatokat 6 percen át hagytuk a vízben, és mértük azt az időt, amelyet az állatok mozdulatlanul töltöttek a 2. és 6. perc közötti időben. Minél rövidebb ez az idő, annál hatásosabb a vegyület. 20 Minden anyagot 10 egérből álló csoporton vizsgáltunk. Az eredmények legalább két kísérleti eredmény átlagából származnak. b) Rezerpinnel kiváltott ptosis antagonizálása A vizsgálatot 20 ± 1 g súlyú nőstény CDI (Char- 25 les River) egerekkel végeztük, Gouret [Journal de Pharmacologie (Paris) 4(1), 105 (1973)] módszere szerint. A rezerpin intravénás beadása után 1 órával ptosist okoz, bizonyos antidepresszánsok ezt a hatást kivédik. 30 A vizsgálatot a következőképpen végeztük : A vizsgálandó vegyületeket i. p. adtuk, a rezerpint ezzel egy időben intravénásán adtuk 2 mg/kg dózisban. A rezerpin beadása után egy órával meghatároztuk azoknak az állatoknak a számát, ame- 35 lyeknél nem mutatkozott a ptosis. A vizsgálatot csoportonként 10 egérrel végeztük, az eredményeket a védett állatok %-ában adtuk meg, legalább két kísérleti eredmény átlagaként. A találmány szerinti eljárással előállított (I) álta- 40 lános képletű vegyületekkel kapott vizsgálati eredményeket a III. táblázat tartalmazza. Összehasonlításképpen három ismert vegyülettel, a már említett minaprinenel, a CM 30 070 és CM 30 071 jelű vegyülettel mértük össze a hatást. 45 III. táblázat Antidepresszáns hatás Ptosis Vegyület jelzése antagonizálása EDjo (mg/kg) „Despair reaction" Minaprine 5(4-7) 10 mg/kg: - 35% CM 30 070 50 25 mg/kg: hatástalan CM 30 071 50 10 mg/kg: hatástalan CM 30 099 16(14-18) 10 mg/kg: -50% CM 30 486 10 10 mg/kg: -20% A II. és III. táblázat eredményeiből kitűnik, hogy „ a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek antidepresszáns hatása a minaprinenel azonos nagyságrendű. Azonban a minaprinhez és a 30 070 illetve 30 071 jelű vegyületekhez viszonyítva a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek toxicitása lényegesen kisebb és láthatólag nincs görcskeltő hatásuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek tehát gyógyszerkészítmények hatóanyagaként a pszichomotoros jellegű rendellenességek kezelésére használhatók. Használatuk indokolt a felnőttkori leplezett depresszió, súlyos depressziós állapotok, öregedéssel összefüggő és memóriazavarokkal járó öregkori depresszió esetén.,A gyógyszerkészítményeket orálisan vagy injekció formájában egyaránt alkalmazhatjuk. A gyógyszerkészítmények szilárd vagy cseppfolyós készítmények lehetnek, tabletta, kapszula, granula, kúp vagy injekciós kikészítési formában. A dózis tág határok között változhat, a kezelendő rendellenesség súlyosságától és a gyógyszerbeadás módjától függően. Orális alkalmazásnál felnőttek napi dózisa általában 0,010-0,500 g hatóanyag lehet, lehetőleg több részletben adva. Példaként a kapszula formájú gyógyszerkészítmény előállítását említjük meg. CM 30 099 100.0 mg Aerosil 0,5 mg Magnézium-sztearát 1,5 mg Keményítő STA RX 1500 48,0 mg 150,0 mg Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű piridazin-aminszármazékok - a képletben R,, R2 és R3 szubsztituensek egyike fenilcsoportot vagy hidroxi-fenilcsoportot jelent, míg a másik kettő jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 2-5 szénatomos alkiléncsoport és X jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (1) általános képletű 3-klór-piridazin-származékot - a képletben R',, R'2 és R'3 szubsztituensek egyike fenilcsoportot vagy alkoxi-fenil-csoportot jelent, mig a másik kettő jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - egy (2) általános képletű aminnal - a képletben A és X jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, célszerűen oldószerben az oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten, a kapott reakcióterméket az R'„ R'2 vagy R'3 szubsztituensek egyikének alkoxi-fenil-csoport jelentése esetén savas közegben R,, R2 vagy R3 helyén hidroxi-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savmegkötőszerként a (2) általános képletű amin feleslegét alkalmazzuk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer - előnyösen alkohol - jelenlétében folytatjuk le. 4
