189149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-aril-piperazinamidok előállítására
1 189 149 2 va 4,5 rész 3-(amino-karbonil)-4-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butil]-N-{2,6-dimetil-4-[( 1 -metil-etil)-amino]fenil}-piperazin-l-acetamid-vizet (1 : 1) - o. p. : 100,7 °C - kapunk (165. vegyület). 48. Példa 5.5 rész 3-(amino-karbonil)-N-(4-amino-2,6- dimetil-fenil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-piperazin-l-acetamid, 1 rész 5%-os, etanolos tiofén oldat, 3 rész poli-(oxi-metilén) és 120 rész metanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot hígított sósavoldatban felvesszük és diizopropil-éterrel mossuk. A vizes fázist meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilben és 2-propanolban sósavas addíciós "sóvá alakítjuk. A sót kiszűrve és 2-propanolbó! kristályosítva 2,86 rész 3-(amino-karbonil)-4-[4,4- bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N-[4-(dimetil-amino)-2,6- dimetil-fenil]-piperazin-l-acetamid sósav-vizet (l : 3 : 1 ) — o. p. : 194,5 °C- kapunk (166. vegyület). Hasonló módon előállítunk még: 3-(amino-karbonil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N-[4-(dimetil-amino)-fenil]-piperazin-1 - acetamid-vizet(l : 1) o. p. : 96,3 °C (167. vegyület). 49. Példa 5.5 rész 3-(amino-karbonil)-N-(4-amino-2,6- dimetil-feni!)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-piperazin-l-acetamid 70 rész ecetsavval készült oldatához keverés közben 1,62 rész kálium-izocianát 20 rész vízzel készült oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejeztével a keverést még 30 percen át folytatjuk, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (90 : 10 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítva 2,55 rész 3-(aminokarboni!)-N-{4-[(amino-karbonil)-amino]-2,6- dimetil-fenil}-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-piperazin-l-acetamidot - o. p. : 142,5 °C - kapunk (168. vegyület). 50. Példa 5,5 rész 3-(amino-karbonil)-N-(4-amino-2,6- dimetil-fenil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-piperazin-l-acetamid, 1,82 rész propionsav-anhidrid és 90 rész toluol elegyét 20 órán át keverjük és refluxáltatjuk. A reakcióelegyhez vizet adunk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist nátrium-karbonát oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (95 : 5 térfogat) elegyét használjuk. Az első frakciót összegyűjtjük és bepárolj uk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A terméket kiszűrve és acetonitrilből kristályosítva 1,38 rész 3-(amino-karbonil)-N-[4-(propionil-amino)-2,6-dimeti!-fenil]-4-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butil]-piperazin-l-acetamid-vizet (1 : 1) - o. p. : 136 °C - kapunk (169. vegyület). 51. Példa 4 rész 3-(amino-karbonil)-4-[3,3-bisz (4-fluorfenil)-2-propenil]-N-(2,6-dimetil-fenil)-piperazin-lacetamid és 120 rész metanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (90 : 10 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A terméket kiszűrjük és acetonitrilben feloldjuk. Az oldatot szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot diizopropíl-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrve és megszárítva 2,21 rész 3-(amino-karbonil)-4-[3,3-bisz(4-fluor-fenil)-propil]-N-(2,6-dimetil-fenil)piperazin-l-acetamidot - o. p.: 143,2 °C - kapunk (170. vegyület). 52. Példa 4,45 rész 5-klór-l,l-difenil-2-pentanon, 9,94 rész 3-(amino-karbonil)-N-(2,6-diklór-fenil)-piperazin- 1-acetamid és 90 rész N,N-dimetil-formamid elegyét 48 órán át 60 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és ammóniával meglúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (95 : 5 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben felvesszük és 10 napon át állni hagyjuk. A terméket kiszűrve és a levegőn megszárítva 0,32 rész (3,7%) 3-(amino-karbonil)-N-(2,6- diklór-fenil)-4-(4-oxo-5,5-difenil-pentil)-piperazin- 1-acetamid-vizet (l : 1) - o. p. : 91,6 °C - kapunk (171. vegyület). 53. Példa 3,3 rész l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N-(2,6- diklór-fenil)-2-(etoxi-karbonil)-piperazin-4-acetamid és 60 rész 12 N sósavoldat elegyét 8 órán ál olajfürdőn, 100°C-on keverjük. 2-propanont adunk az elegyhez és így oldatot kapunk. Az oldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 5-re állítjuk és a 2-propanont elpároljuk : ragacsos olaj marad 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 öí5
