189149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-aril-piperazinamidok előállítására

1

189 149

2

4,3 rész 4,4-bisz(4-fluor-fenil)-ciklohexanon, 4,35 rész 3-(amino-karbonil)-N-(2,6-dimetil-fenil)piperazin-l-acetamid, 1 rész 4%-os etanolos tiofénoldat és 150 rész 2-metoxi-etanol elegyét szobahőmérsékleten, normál nyomáson, 2 rész 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (97 : 3 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékban lévő izomereket HPLC-vel elválasztjuk, eluensként toluol és etanol (95 : 5 térfogat) elegyét használjuk. A B-izomert tartalmazó frakciót összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot petroléterben szuszpendáljuk. A terméket kiszűrve és szárítva, majd vákuumban 145 °C-on szárítva 1,73 rész (B)-3-(amino-karbonil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-feníl)-ciklohexil]-N-(2,6-dimetiI-fenil)-piperazin-l-acetamidot - o. p. : 212,1 °C - kapunk (71. vegyület).

39. Példa

4,05 rész 2-klór-N-(2,6-diklór-fenil)-acetamid,

5,6 rész l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-piperazin-2- karboxamid, 2,94 rész trietil-amin és 63 rész N,N- dimetil-formamid elegyét 70 °C-on 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük. A keletkező csapadékot kiszűrjük és diklór-metánban feloldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként tríklórmetán és metanol (95 : 5 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanonban és 2-propanolban sósavas addíciós sóvá alakítjuk. A sót kiszűrve és 30 percen át dietil-éterrel keverve 4,54 rész

3-(amino-karbonil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]N-(2,6-diklór-fenil)-piperazin-1 -acetamid-sósavvizet (1:2:1) — o. p.: 182,7 °C - kapunk (72. vegyület).

Ugyanezzel az N-alkilezési eljárással, a megfelelő, ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokból a következő, (LV) általános képletű vegyületeket állítjuk még elő:

40. Példa

5

10

15

20

Vegyüld

R1

C„H:n

X

R2

aril

bázis vagy só

o. p. C°

73

C.H,—

ch2

2—CONHj

H

2,6-(CH3)j C6Hj

bázis

161,9

74

(4-F —C„H4),CH —

(CH2)3

3-CONH2

H

2,6-(CH3)2 C0H3

2(COOH)2

217.3

75

(C6H5)jCH(CH2i3

2-COOC2Hs

H

2,6-(CH3)2 C0Hj

bázis

76

(4-F—C6H4)2CH - -(CH2)3

3-CONH,

H

2-CI-6-CH3—C6H3—

2 HC1

220,5

77

(4-F C6H4)2CH

(CH2)3

3-CONH2

H

2,6-(CH3)2 C6H3

2HCI.H20

198,7

78

(4-F C6H4)2CH

(CH2i3

3-CONH2

H

2,6-(CH 3)2 C6H j

bázis

78,3

79

(4-F —C0H4)2CH(CH2)3

3-CONH2

H

2,5-(OCH3)2 C6H3

2 HC1

208,2

80

(4-F C6H4)2CH

(CH2)3

3-CONH2

H

2,6-Br2 C6H3

bázis

83.5

8!

(4-F C6H4),CH

(CH2)3

3-CONH2

H

2,5-(OCHj)2 C6Hj

bázis

154,9

82

(4-F — C6H„)2CH —

(CI12)3

3-CONH2 '

H

2,5-(CH3), C6H3

2HC!.H20

203,3

83

(4-F — C6H4)2CH —

(CH2)3

3-CONH2

H

2-C2Hj C6H4

2HC1.H20

186,4

84

(4-F —C„H4)2CH —

(CH2)3

3-CONH2

ch3

2,6-(CH3)2 CsH3

2HCI.H20

174,7

85

(4-F C6H4)2CH

(CH2)3

3-CONH2

H

2-COCH3 — C6H4—

bázis

121,7

86

(4-F C6H4)2CH

(CH2)3

2-CONHCHj

H

2,6-(CH3)2 C6H3

2 HC1

209,5

87

(4-F C6H4)2CH —

(ch2)3

3-CONHj

H

2-CFj CSH*

bázis

122,2

88

(4-F C6H4)2CH

(CH2)3

3-CONH,

H

2-OCH, CóH4

2HC1.I/2H20

211,1

89

(4-F—C6H4)2CH(CH2)3

3-CONH2

H

2-OCH3-5-CF3 — C0H3—

bázis

162

90

(4-F QH4)2CH

(CH2)3

3-CONH2

H

2.6-F2 — C6H3

2HCI.H20

157-170

91

(4-F C6H4)2CH

(CH2)3

3-CONH2

H

2-CHj-5-F — C6H3 —

2HC1.H20

205,8

92

(4-F C6H4)2CH —

(CH2)3

3-CONH2

H

2-CH3-5-Cl — C6H3—

2HC1.H20

207-216

93

(4-F C6H4)2CH

(CH2)3

2-CONH,

H

2,6-(C2H5)2-C6H3-bázis

155,1

94

(4-F C6H4)2CH

(CH2)3

2-CONHCH,

H

2,6-Cl2 C6H3

2HC1

204,2

95

(4-F C6H4)2CH —

(CH2)3

2-CONH2

H

2-CH3-4-OCH3 — C6H3 -bázis

125,3

96

(4-F QH4)2CH

(CH2)3

3-CONH,

H

2-CH3-4-OCH, — C6H3—

bázis

105,1

97

(4-F C6H4)2CH

(CH,),

2-CH2OH

H

2,6-(CH3)2-4-N02 C(,H2

bázis

121,0

98

(4-F — C0H4),CH

(CH2)3

3-CONH2

H

2-C1 — C6H4 —

bázis

154,0

99

(4-F-C6H4)2CH(CH2)j 2-CONHCH2CH2OH h

2,6-CI; QHj

l/2HjO

143,2

100

(4-F C(,H4)2CH

(CH2)3

2-CH2OH

H

2-Cl-6-CH3—C6H3—

bázis

56,1

101

(4-F C6H4)2CH—^

(CH2)3

3-CONH2

H

2,6-Cl2-4-CN —C6H2 —

2HC1.H20

205-212

102

(4-F —C6H4)2CH —

(CH2)3

3-CONH 2

H

2,6-CI2-4-N02—C6H2^a

2HC).H20

202-212,5

103

(4-F—C6H4)2CH(CH2)3

3-CONH2

H

2,6-Cl2-4-COCH3—C6H2—

2HCI.H20

168-182

104

(4-F C6H4)2CH

(ch2)3

3-CONH2

H

2,4-(OCH3)2-5-Cl—C6H2 —

2HCI

203,5-209

105

(4-F-C,H4)2CH(CH2)3

3-CONH2

H

2,6-Cl2-4-CONH2—C„H2 —

2HC1

237,1

106

(4- F — C6H4),CH —

(Ch2)3

3-CONH2

H

2,6-(C2Hs)2 C6H3

2HC1

220-225

107

(4-F C6H4)2CH

(ch2)3

3-CONH2

H

2,6-(CH3)2-4-OH —C6H2 —

2HC1.H20

175-202

Vegyület

R

X

aril

izomer bázis alak vagy só

o. p. C"

108

(4-F C6H4)2CH(CH2)3—

3-CONHj

5-Cl-2-0CH3-4-N02 — C6H,—

2HCI.H20-109

(4-F^CóH4)2CH(CH2)3-3-CONH,

4-F C6H4 •

2HCI

212,8

110

c6h5—ch=ch—ch2—

2-CONH,

2,6-(CH3)2 C6H,

F 2HC1.1/2H20

192,0

111

C6H5 —CH = CH —CH2—

2-CONH,

5-F-2-CH3 C6H3

1/2 H20

125,3

112

(4-F C6H4)2CH(CH2)3

2-COOCjH,

2,6-CF — C6H,

bázis

123,7

20