189149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-aril-piperazinamidok előállítására

1

189 149

2

30,7 rész 1,1 ’-bisz(4-fluor-fenil)-4-jód-bután,

11,5 rész hexahidro-3,3-dimetil-lH-oxazolo[3,4-a]pirazin, 14,8 rész nátrium-karbonát és 270 rész N,N-dimetil-formamid elegyét 5 órán át kb. 70 °C- on keverjük. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékletre hűtjük, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk triklór-metánban. A szerves fázist vizzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 34 rész 7-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-hexahidro-3,3-dimetil-lH-oxazolo[3,4-a]pirazint kapunk maradékként (94. intermedier).

28. Példa

29. Példa

40 rész 7-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-hexahid-ro-2-(2-hidroxi-etil)-3,3-dimetil-imidazo[l,5-a]pirazin-l(5H)-on, 19 rész 10,5 N sósavoldat és 400 rész víz elegyét Rotavaporon, forró vízfürdőn egy órán át keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet kétszer 140 rész dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist ammónium-hidroxiddál meglúgosítjuk. A terméket kétszer 140 rész dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként előbb triklór-metán és metanol (90 : 10 térfogat), majd ammóniával telített, triklór-metán és metanol (90 : 10 térfogat) elegyet használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluens elpárlásával 33,7 rész (100%) 4-[4,4- bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N-(2-hidroxi-etil)-piperazin-2-karboxamidot (95. intermedier) kapunk.

Hasonló módon a következő vegyületeket állítjuk még elő :

4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N-metil-piperazin-2-karboxamid-maradékként (96. intermedier);

4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-piperazin-2- karboxamid, olajos maradékként (97. intermedier);

4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N-( 1 -metil-etil)piperazin-2-karboxamid (98. intermedier); valamint

/ra«.fz-3-(amino-karbonil)-N-(2,6-diklór-fenil)- 2-metil-piperazin-l-acetamid, o. p.: 254,6 °C (99. intermedier).

30. Példa

34 rész 7-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-hexahidro-3,3-dimetil-lH-oxazolo[3,4-a]pirazin és 272 rész 0,5 N vizes sósavoldat elegyét keverjük és 2 órán át refluxáltatjuk. A rakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a terméket dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, nátrium-karbonáttal lúgosítást és kisózást végzünk. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (85 : 15 térfogat) ammóniával telített elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és az eluenst elpárolva 17,0 rész 4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-2-(hidroximetil)-piperazint kapunk olajos maradékként (100. intermedier).

8,2 rész 2-klór-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamid,

7,2-rész hexahidro-3-3-dimetil-2-( 1 -metil-etil)imidazo[l,5-a]pirazin-l(5H)-on, 7-rész trietil-amin és 54 rész N,N-dimetil-formamid elegyét keverjük és melegitjük 3 órán át, 75 °C-on. Az elegyet ezután 0 °C-ra hűtjük, a csapadékot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 300 rész triklórmetánban feloldjuk. Ezt az oldatot 50 rész vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben trituráljuk. 0 °C- ra való hűtés után a terméket kiszűrve és megszárítva 9,2 rész (72,7%) N-(2,6-dimetil-fenil)-hexahidro-3,3-dimetil-2-( 1 -metil-etil)-1 -oxo-imidazo[ 1,5-a]pirazin-7(8H)-acetamidot o. p. : 155 °C - kapunk (101. intermedier).

Ugyanezzel az N-alkilezési eljárással, a megfelelő, ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokból a következő, (XLVI) általános képletü vegyületeket állítjuk még elő :

31. Példa

Intermedier

fi

aril

o. p.

°C

102

ch3

H

2,6-(CH3)2

—c6h3—

180

103

H

H

2,6-(CH3)2

—c„h3—

194.8

104

CH(CHj)2

H

2,6-CI2—-C.H-105

ch2—ch2oh

H

2,6-Clj-—

C.H,-106

ch3

H

2,6-Cl2—

C.H-174,6

107

ch3

H

2-C1, 6-CH-c,h3-174,1

108

H

H

2,4,6-(CH3)-C.H-109

H

H

2-CH3,6-C2

Hs—c6h3

160,4

110

H

H

2,6-[CH(CH3

)J—Qh3—

olaj

111

ch3

H

2-COCHj

”C6H4

149,0

112

ch3

H

2,4,6-(CH3)

)-QH2-117,6

113

H

H

2-COOCH,

í CÖH,

207,6

114

ch3

H

2,6-(CH3)2, 4-N02 QM,

191,9

115

H

H

2,6-CK—

207,9

116

ch3

H

2-CH3, 4-N02—C*H3—

201,6

117

H

H

2-CONH-,

C.H,-118

ch3

H

2-CH3, 5-C1—C6H3

199,7

119

H

ch3

2,6-Cl2—

c„h3—-120

H

H

2-OCH3"-QH4-189,8

32. Példa

6,6 rész 2-klór-N-(5-fluor-2-metil-fenil)-acetamid, 5 rész hexahidro-3,3-dimetil-3H-oxazolo[3,4- ajpirazin, 6,1 rész trietil-amin és 67,5 rész N,N- dimetil-formamid elegyét keverjük és melegítjük 8 órán át kt. 70 °C-on. A rakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékletre hűtjük, majd bepároljuk. A maradékot triklór-metánban feloldjuk. Az oldatot vízzel nossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Oh jós maradékként 8,5 rész N-(5-fluor-2- metil-fenil)-tetrahidro-3,3-dimetil-3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-7(8H)-acetamidot kapunk (121. intermedier).

Ugyanezzel az N-alkilezési eljárással, a megfelelő, ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokból a következő vegyületeket állítjuk még elő :

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

16