189148. lajstromszámú szabadalom • Eljáráss vízben nehezen oldható hatóanyagokat tartalmazó, késleltetett hatóanyagleadású készítmények előállítására
1 _ 189 148 2 Ismeretes, hogy a gyógyszerkészítés folyamán a hatóanyagokat úgy ágyazzák be gyógyszerkészítményekbe, hogy azok meghatározott sebességgel szabaduljanak fel ezekből a készítményekből. Ily módon például a hatás meghosszabbodását lehet elérni és így elkerülhető, hogy a hatóanyag túlságosan gyorsan és/vagy túlságosan töményen váljék szabaddá és csúcsokat alkosson a vérben vagy a szövetekben, amely nem kívánt mellékhatásokhoz vezethet. Abban az esetben, ha a jó oldhatóság vagy perorális gyógyszerkészítmények esetében a hatóanyag újrafelvétele túlságosan gyors, akkor az ilyen hatóanyagnak a felvételét késleltetni lehet a kezdeti oldhatósági tulajdonságok csökkentésével. A legegyszerűbb esetben ezt úgy lehet elérni például, hogy a könnyen oldható anyagok esetében gyengén oldható segédanyagokat kevernek a hatóanyaghoz vagy olyan segédanyagokkal vonják be azokat, amelyek csökkentik az oldhatóságot. Általában az a szabály, hogy könnyen vízoldható anyagokat nehezen oldható segédanyagokkal, a nehezen vízoldható anyagokat pedig könnyen oldható segédanyagokkal együtt kell feldolgozni jó késleltető hatás elérése érdekében. Ilyen készítményeket gyakran még diffúziós réteggel is bevonnak. Ismeretes, hogy hidrofil-polimereket lehet használni a kívánt késleltető hatás elérésére. A J. Pharm. Sei., 55, 974/1966 irodalmi helyről ismert például, hogy a kívánt késleltető hatás kizárólag egy viszkózus gél-gát kialakításától függ, amely megakadályozza azt, hogy emésztőnedvek jussanak tabletták belsejébe. Másrészt eddig kötőanyagokként használtak hidrofil-polimereket a gyógyszerkészítésnél vizes oldatok alakjában azért, hogy mechanikailag stabilis sajtolt termékeket kapjanak, továbbá nagy duzzadóképességű ilyen anyagokat is alkalmaztak úgynevezett szétesést elősegítő anyagként azért, hogy a szilárd tabletták gyors szétesését érjék el. Eddig nagyon nehéz volt például duzzadó anyagok, így ibiszgumi, szentjánoskenyérmagliszt, szintetikus vagy félszintetikus polimerek, így kovasavak, cellulózacetátftalát, hidroxipropilcellulóz vagy karboxipropilmetilcellulóz (Carbopol), használata esetén előre meghatározni ezek befolyását a hatóanyagoknak a készítményből való felszabadulására és ezért először kiterjedt tapasztalati kísérletek elvégzésére volt szükség olyan késleltető forma kifejlesztésére, amely előre meghatározott mértékben szabadította fel a hatóanyagot. A szakember az eddigi ismeretek alapján azt várta, hogy például karboximetilcellulóznak a késleltetett készítménybe való bekeverés esetén a helyettesítési fok nagy hatással lesz a sajtolt anyagok bomlására és így a benne lévő hatóanyag felszabadítására, mivel ennek a segédanyagnak az oldhatósága vagy a duzzadóképessége közvetlenül függ a helyettesítési foktól, így vízzel vagy emésztőnedvekkel való érintkezés esetén, a gyógyszerkészítmények változó mértékű duzzadásának vagy feloszlásának köszönhetően, nagyon különböző felszabadulási sebességeket kellene kapni eredményként. Teljesen váratlanul azt találtuk, hogy a hatóanyag felszabadulását lényegében csupán a hozzáadott hidrofil polimerek viszkozitásának a mértéke határozza meg. A hatóanyag kevésbé késleltetett felszabadulásának a beállítása meglepő módon nagy viszkozitású polimerekkel történhet, míg kis viszkozitású polimerekkel a hatóanyag felszabadulása nagyobb mértékben késleltethető. A találmány tárgya tehát eljárás vízben nehezen oldható hatóanyagokat tartalmazó, késleltetett hatóanyagleadású készítmények, különösen gyógyszerkészítmények előállítására hidrofil polimerek hozzáadásával oly módon, hogy hidrofil polimerként 0,02 és 40 Pa • s közötti viszkozitású polimert vagy több, 0,02 és Pa • s közötti, eltérő viszkozitású polimer keverékét alkalmazzuk 0,1 és 10 súly% mennyiségben. A megadott viszkozitásértékek alacsony és közepes viszkozitású polimerek esetén 2%-os vizes oldatban, 25 °C hőmérsékleten, a magas viszkozitású polimerek esetén 1 %-os oldatban, 25 °C hőmérsékleten mért értékek. Előnyös hidrofil polimer a karboximetilcellulóz (illetve az ennek megfelelő nátrium-karboximetilcellulóz, CMC, Na-cellulózglikolát) és a metilcellulóz, amely kereskedelmi forgalomban lévő termék. Ezek egyrészt a helyettesítés fokában, másrészt a helyettesítés bizonyos tartományában a viszkozitásban különböznek egymástól, amely viszont a polimerizáció fokától vagy a molekulasúlytól függ. A hagyományos kereskedelmi termékek viszkozitását vizes oldatban határozzák meg és a típusokat az előállító maga adja meg. A leírásban az előállító által megadott adatokra hivatkozunk, amelyek a viszkozitásmeghatározás módjától függenek. A cellulózgumi technikai adatait, valamint fizikai és kémiai tulajdonságait az előállító kiadványa tartalmazza (Cellulose Gum No. 800-6A/G, Hercules, Wilmington, Del., USA). Nem csupán egészen határozott viszkozitású hidrofil polimerek használata esetén, hanem különböző viszkozitásfokú polimerek elegyének az alkalmazása esetén is eddig ismeretlen módon lehet változtatni és rögzíteni a hatóanyagok felszabadulási sebességét szilárd késleltetett készítményekből. Abban az esetben, ha kevert, például különböző viszkozitású, metilcellulózokat használunk, akkor olyan késleltetett termékeket kapunk, amelyeknek a felszabadulási menete az egyes alkotók felszabadulási menetei között van. A karboximetilcellulózok különösen előnyösek a találmány szerinti eljárás szempontjából, mivel a kereskedelmi forgalomban nagy számú különböző, körülbelül 0,02 Pa • s és 40 Pa • s közötti, viszkozitású ilyen termék van és nincsenek problémák stabilitásuk, valamint hatóanyagokkal és segédanyagokkal való összeférhetőségük terén. A találmány szerinti eljárás előnyös késleltetett gyógyszerkészítmények előállítására, mivel nagy számú kísérletet el lehet kerülni alkalmazása esetén. Eddig hosszú kísérletsorozatokra volt szükség olyan készítmények előállításához, amelyek a szükséges sebességgel szabadítják fel a hatóanyagot. A készítményeket vagy véletlenül válogatták ki és változtatták a kísérletsorozatokban, vagy kísérleti terv szerint bizonyos befolyásoló tényezőket választottak ki, amelyek mindegyikét különböző szin5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
