189143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2,4-difenol-fenil)-1,3-bisz(1H-1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-on származékok előállítására
1 189 143 2 adjuk 38,1 g (0,2 mól) 2-klór-2',4'-difluor-acetofenon 45 ml toluollal készített oldatát. Az elegyet keverjük és három óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, a reakció során képződött vizet pedig Dean és Stark féle csapdában összegyűjtjük. 5 A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és utána 180 ml vizet adunk hozzá. A toluolos réteget elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson való desztillációval eltávolítjuk belőle. A keletkező halványbama színű szilárd anyagot 70 ml (1 : 1 10 arányú) etilacetát/hexán-elegyböl kikristályosítjuk, - így 3,9 g címszerinti vegyületet kapunk. Op. 103-105 °C. Az IR (KBr) és NMR (CDC13) a kívánt szerkezetet bizonyítja. 15 Analízis C10H7F2N3O képletre Számított; C 53,8; H 3,16; N 18,82% Talált : C 53,62 ; H 3,15 ; N 18,68 % C) 1- f 2- ( 2,4-difluor-fenil ) -2,3-epoxi-propil]-( 1H- 20 -1,2,4-triazol) -metánszulfonát előállítása A folyamatot a G) reakcióvázlat mutatja. 59,6 g mól (2',4'-difluor-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)acetofenon-hidrokloridot, 50,6 g (0,23 mól) trimetil-szulfónium-jodidot és 2,1 g cetrimidet 370 ml 25 toluol és 20 súly %-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében együtt keverünk 60 °C-on 3 óra hosszat. A toluolos réteget elkülönítjük és 110ml-re betöményítjük, utána pedig 150 ml etil-acetáttal hígítjuk. Ezt követően 16,6 g (0,172 mól) metánszulfon- 30 sav 20 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk az elegyhez. Ezután még 100 ml etilacetátot adunk az elegyhez és az egészet egy óra hosszat 0 “C-on keverjük, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, így 43 g (56%) címszerinti vegyületet ka- 35 punk. 20 g így kapott nyers terméket 140 ml ipari metilezett alkoholban oldunk és 2 g szenet adunk az oldathoz. Az elegyet szűrjük és a szűrletet 100 ml-re betöményítjük, utána pedig 0 °C-on egy óra hosz- 40 szat keverjük, majd szűrjük. Ily módon 7,8 g (39%) címszerinti vegyületet kapunk. Op. 128-129 ”C. Az IR (KBr) és NMR (DMSO) a kívánt szerkezet azonosságát igazolja. 45 Analízis C12H13F2N304S képletre Számított: C 43,2; H 3,9; N 12,6% Talált: C 42,83; H 3,92; N 12,96% D) 2- (2,4-difluor-fenil)-l ,3-bisz( 1H-1,2,4-triazol- 50 -l-il)-propan-2-ol előállítása A folyamatot a H) reakció vázlat szemlélteti. 6,7 g (0,02 mól) l-[2-(2,4-difluor-fenil)-2,3- epoxi-propil]-1 H-1,2,4-triazol-metánszulfonátot, 2,8 g (0,04 mól) 1,2,4-triazolt és 9,1 g vízmentes 55 kálium-karbonátot (0,066 mól) 35 ml dimetilformamidban keverünk együtt 90 °C-on 4Vi óra hosszat. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és utána 170 ml vízhez adjuk. Az ily módon kapott elegyet (2 x 60 ml) kloroformmal extrahál- 60 juk, a kivonatokat egyesítjük és (2 x 100 ml) vízzel mossuk. A kloroformos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson való desztillálással elkülönítjük, amelynek eredményeképpen 5,3 g nyers terméket kapunk. A kapott nyers terméket 50 ml izopropanolban oldjuk és 0,5 g szenet adunk az oldathoz. Az elegyet ezután szűrjük és a szűrletet 25 ml-re betöményítjük. A csapadékot összegyűjtjük és szárítjuk, ily módon 2,6 g (44%) címszerinti vegyületet kapunk. OP 139-140 °C. Az IR (KBr) és NMR (DMSO) a kívánt szerkezet létezését bizonyítja. Analízis CjjH^F^O képletre Számított: C 51,0; H 3,92; N 27,5% Talált: C 50,85; H 3,92; N 27,74%. 3. példa 2-( 7,4-diftuor-fenil)-l ,3-bisz( 1H-1,2,4-triazol-l-il)-propan-2-ol-szulfát-monohidrát előállítása 1,5 g (2,4-difluor-fenil)-1,3-bisz( 1 H-1,2,4-triazoll-il)-propan-2-o!t adunk részletekben 0,5 g tömény kénsav 5 ml vízzel készített oldatához szobahőmérsékleten. Az oldatot szárazra pároljuk, és a szilárd maradékot 50 °C hőmérsékleten tovább szárítjuk. Ily módon 2,0 g címszerinti terméket kapunk, fehér, szilárd anyagként. Op. 204 °C. Analízis C13H]eF2N606S képletre Számított : C 36,97; H 3,82; N 19,90% Ta ált: C 36,38; H 3,41 ; N 19,94%. 4. példa 2-(2,4-difluor-fenil)-l ,3-bisz( 1H-1,2,4-triazol-lil) -propan-2-ol-dimetil-szulfonát előállítása 10 g 2-(2,4-difluor-fenil)-1,3-bisz( 1 H-1,2,4-triazol-1 il)-propan-2-ol 120 ml technikai minőségű metil-alkohollal készített oldatához szobahőmérsékleten 6,3 g metán-szulfonsavat adunk. Az elegyet + 5 °C-ra hűtjük, és 1 órán át keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, 20 ml hideg technikai minőségű metil-alkohollal mossuk, majd 50 'C-on vákuumban szárítjuk. Ily módon 14,7 g cím szerinti terméket kapunk fehér, szilárd anyagként. Op. 206,5 °C. Analízis C15H20F2N6O7S2 képletre Számított: C 36,14; H 4,04; N 16,86% Ta Iáit : C 34,95 ; H 3,89 ; N 16,63 %. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) képletű 2-(2,4-difluor-fenil)-l,3- bisz(lH-l,2,4-triazol-l-il)-propan-2-ol vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható - előnyösen szulfát-vagy dimetil-szulfonát-származéka - előállítására, azzal jellemezve, hogy a) (II) képletű oxiránt 1,2,4-triazollal vagy ennek valamely savaddíciós sójával reagáltatunk bázis jelenlétében, vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet, amelyben Hal klór- vagy brómatom, legalább két mók gyenértéknyi 1,2,4-triazollal vagy ennek valamely savaddíciós sójával reagáltatunk bázis jelenlétébe i, 5
