189143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2,4-difenol-fenil)-1,3-bisz(1H-1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-on származékok előállítására
1 189 143 2 A (II) képletü oxiránt hagyományos módon állíthatjuk elő, például a (III) képletü megfelelő ketonból, amelynek során a (III) képletü ketont dimetiloxo-szulfónium-metiliddel reagál ta tjük. Ez utóbbi vegyületet trimetil-szulfoxónium-jodidból és cetrimid/nátrium-hidroxidból készítjük. Ez a reakció a következő módon megy végbe. A (III) képletü ketont, a trimetil-szulfoxóniumjodidot és a cetrimidet erőteljesen keverjük toluol és vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében néhány óráig legfeljebb 100 °C hőmérsékleten. Az oxiránterméket ezután hagyományos módon elkülönítjük. A (III) képletü ketont hagyományos módon, például az A) reakcióvázlaton bemutatott reakciósor szerint állítjuk elő. Az (I) képletü vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját úgy is előállíthatjuk, hogy legalább két mólegyenértéknyi 1,2,4-triazolt, vagy 1,2,4-triazol savaddíciós sóját valamely bázis jelenlétében (IV) általános képletü vegyülettel, amelyben Hal jelentése klór- vagy brómatom, reagáltatunk, és kívánt esetben a keletkező (I) képletü vegyületet ezt követően gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk. Az előnyös bázis kálium-karbonát vagy nátriumhidrid. A második eljárásváltozatot a B) reakcióvázlat mutatja be. E képletekben Hal klór- vagy brómatom (J. Org. Chem., 27, 2241-2243, 1962). A közbenső (V) képletü oxiránt kívánt esetben elkülöníthetjük. Egy jellegzetes reakcióban a (IV) képletü vegyületet és az 1,2,4-triazolt együtt melegítjük például legfeljebb 120 °C hőmérsékleten megfelelő oldószerben, például száraz N,N-dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban legfeljebb 24 órán át valamely bázis, például kálium-karbonát jelenlétében. Általában felesleges mennyiségű triazolt és bázist használunk. Az (I) képletü terméket ezután elkülöníthetjük és hagyományos módon tisztíthatjuk. Mindkét eljárásváltozatnál az (I) képletü vegyüld általában az izomerrel szennyezett, amelynél a triazolgyürük egyike a szomszédos CH2-höz kapcsolódik a 4-es helyzetben, de ezt a nem kívánt izomert kromatográfiás úton, például szilikagélen vagy átkristályosítással elkülöníthetjük. A (IV) képletü kiindulási anyagot hagyományos módszerekkel állítjuk elő. Egy ilyen módszert a C) reakcióvázlat szemléltet. Az (I) képletü vegyület előnyös gyógyszerészetileg elfogadható sói a savaddíciós sók. Az (I) képletű vegyület gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói az erős savakkal képezett sók, amelyek nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható anionokat tartalmaznak, ilyen a hidroklorid, hidrobromid és a szulfát. A sókat hagyományos módszerekkel állíthatjuk elő, például mólegyenértéknyi szabad bázist és kívánt savat tartalmazó oldatokat összekeverünk egymással és a sót, ha oldhatatlan, akkor szűréssel, ha pedig oldható, akkor az oldószer lepárlása útján kinyerjük. Áz (I) képletü vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sói nagyon hatásos gombaellenes szerek hatóanyagai lehetnek és gombás fertőzések megszüntetésére használhatók embereknél és állatoknál. Ilyen vegyületet hatóanyagként tartalmazó szerek például jól használhatók gombás fertőzések topikális kezelésére, amelyeket többek között a következő organizmusok okoznak: Candida, Trichopton, Microsporum vagy Epidermophyton fajták. Ezenkívül jól használhatók a Candida albicans nyálka által okozott nyálkafertőzések (például a szájpenész és a vaginalis candidiasis) ellen. Ugyancsak használhatók például a Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma vagy a Blastomyces által okozott szisztematikus gombás fertőzések kezelésére. Az (I) képletü vegyület gombaellenes hatását in vitro úgy értékelhetjük, hogy meghatározzuk a legkisebb gátló koncentrációt (m. i. c. = minimum inhibitory concentration), amely a vizsgált vegyületnek a koncentrációja valamely alkalmas közegben, amelynél a kérdéses mikroorganizmus növekedése hanyatlani kezd. A gyakorlatban egy sor agarlapot, amelyek mindegyike a vizsgálandó vegyületet tartalmazza meghatározott koncentrációban, beoltunk valamely szabványos tenyészettel, például Candida albicans kultúrával, ezután pedig mindegyik lapot 48 óra hosszat 37 °C-on inkubáljuk. A lapokat ezután megvizsgáljuk arra nézve, hogy gomba van-e rajta vagy nincs, vagy van-e gombanövel edés és a megfelelő m. i. c. értéket feljegyezzük. Ilyen kísérleteknél alkalmazott más mikroorganizmusok a Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis és a Torulopsis glabrata. Az (I) képletü vegyület in vivo hatását úgy értékelhetjük, hogy egy sorozat különböző mennyiségű hatóanyagot adunk be intraperitoneálisan vagy intravén is injekció alakjában vagy orálisan olyan egereknek, amelyeket beoltottunk Candida albicans törzzsel. A kezeletlen egerek elpusztultak 48 órán belül, a kezelt egereknél pedig megjelöltük azt a dózist, amelynél a vegyület 50%-os védelmet adott a fertőzés letális hatása ellen. Az (I) képletü vegyület legalább 50%-os védelmet ad 0,5 mg/kg alatt (p.o. vagy i.v.). Humán alkalmazásra az (I) képletü gombaellenes hatású vegyületet vagy sóját általában valamely - a beadás módjához igazodó - gyógyszerészeti vivőanyagba beágyazva adjuk be. így például beadhatjuk orálisan tabletta formájában, amely töltőanyagokat, így keményítőt vagy laktózt tartalmaz, \ alamint kapszula vagy ovula alakjában egyedül vagy töltőanyaggal keverve, továbbá elixir vagy szuszpenzió formájában, amelyek illatosító vagy színező anyagot tartalmaznak. Befecskendezhető a hatóanyag parenterálisan, például intravénásán, intran uszkulárisan vagy szubkután. Parenterális beadásra az (I) képletü hatóanyagot a legkedvezőbben sterilis vizes oldatként készítjük el, amely más anyagokat, például elég sót vagy glukózt tartalmaz az old tt izotóniássá tételére. Humán betegeknek orálisan vagy parenterálisan való beadás esetén az (I) képletü gombaellenes hatóanyagot naponta 0,1-5 mg/kg mennyiségben ad5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
