189127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az arginin-vazopresszin antidiuretikus és/vagy vazopresszor hatását antagonizáló új oktapeptidszármazékok előállítására
1 189 127 2 /. Táblázat Általános képlet; (VII) Peptid (R)2 X1 Y Z Antivazopresszor hatás pA2 Antidiuretikus hatás U/mg dAVP (H)2 Tyr Gin Arg agonista 1745 ±385 dPAVP (CH3)2 Tyr Gin Arg 7,45 ±0,11 42 ± 3 d(CH2)5 AVP (CH2)s Tyr Gin Arg 8,35 ±0,99 0,033 ±0,005 dVDAVP (H)2 Tyr Val D-Arg 7,03 ±0,11 1230 ±170 dPVDAVP (CH3)2 Tyr Val D-Arg 7,82 ±0,05 123 ±22 d(CH2)5 VDAVP (CH2)s Tyr Val D-Arg 7,68 ±0,05 0,10 ±0,02 dTyr(Me) AVP h2 Tyr(Me) Gin Arg agonista 830± 70 dPTyr(Me) AVP (CH3)2 Tyr(Me) Gin Arg 7,96 ±0,05 3,5 ±0,5 d(CH2)5Tyr(Me) AVP (CH2)5 Tyr(Me) Gin Arg 8,62 ±0,03 0,31 ±0,07 Az I. táblázatban bemutatott eredmények azt mutatják, hogy a jelen találmány szerinti egyes vegyületek, és különösen [l-(ß-merkapto-ß,ß-ciklopentametilén-propionsav), 8-arginin]-vazopresszin 20 és az [l-(ß-merkapto-ß,ß-ciklopentametiten-propionsav), 2-(0-metil)-tirozin, 8-arginin]-vazopresszin antagonizálják az arginin-vazopresszin érszűkítő hatását, és ugyanakkor jelentősen csökkentik az antidiuretikus hatást is. 25 9. példa A 8. példában bemutatott [l-(ß-merkapto-ß,ß- 30 ciklopentametilén-propionsav), 2-(0-alkil)-tirozin, 4-valin, 8-(L- és D-)-arginin]-vazopresszin-származékok gyenge antidiuretikus agonista hatást mutattak. E vegyületek a vizelet-ürítést első, körülbelül 10 percben szubmaximális (a maximumnál kisebb) 35 mértékben gátolták, majd ezután gátolták az antidiuretikus hormon hatását, mégpedig a dózistól függően 1-3 órán át. Ez a gátlás reverzibilis (megfordítható) volt, vagyis az antidiuretikus hormon dózisának növekedésével megszüntethető volt. Minden egyes vazopresszin analóg „hatásos dózis”-át ismételt vizsgálatokkal becsültük meg. A „hatásos dózis” az a dózis, amely az antagonista beadása után 20 perccel beadott két egységnyi mennyiségű antidiuretikus hormonra bekövetkező válaszreakciót az antagonista előtt beadott antidiuretikus hormon egy egységnyi mennyiségére adott válaszreakció mértékére csökkenti. E vegyületek nanomól/kg egységben megadott, becsült hatásos dózisait és antivazopresszor hatását a II. táblázatban adjuk meg. Míg az [l-(ß-merkapto-ß,ß-ciklopentametil0npropionsav), 2-(0-alkil)-tirozin, 4-valin, 8-(L- és D-)-arginin]-vazopresszin-származékok gyenge antidiuretikus agonista hatást mutattak, tehát a vizelet-ürítést az első, körülbelül 10 percben szubmaximális mértékben gátolták, majd a következő 1-3 óra során gátolták az antidiuretikus hormonra adott válaszreakciót, a találmány szerinti előnyös vegyületek, amelyeket az alábbi táblázatban csillaggal jelöltünk, nem mutattak antidiuretikus agonista hatást. II. Táblázat Vegyület Antidiuretikus antagonista hatás Antivazopresszor hatás Hatásos dózis pA2 Hatásos dózis pA2 nanomól/kg nanomól/kg d(CH2)5 D-Tyr VAVP 2,2 ±0,2 7,5: O O 00 (4) 0,29 ±0,09 8,41 ±0,11 (4) d(CH2)5 D-Phe VAVP 0,67±0,13* 8,07 ±0,09 (8) 0,58 ±0,04 8,06 ±0,03 (4) d(CH2)5 [Gly2] VAVP agonistaagonista(4) d(CH2)5[D-Ala2] VAVP agonista-177 ±31 5,79 ±0,08 d(CH2)5[D-Val2] VAVP 2,3 ±0,3* 7,48 ±0,06 (4) 27 ± 3 6,41 ±0,05 (4) d(CH2)5[D-Leu2] VAVP 1,2±0,3* 7,79 ±0,12 (4) 26 ± 5 6,45 ±0,09 (4) d(CH2)5[D-Ile2] VAVP 0,70 ±0,0* 7,98 ±0,05 (4) 8,2 ±1,4 6,94 ±0,08 (5) d(CH2)5[D-Arg2] VAVP > 90 < 5,9 ~ 260 ~ 5,4 d(CH2)5 D-Phe VDAVP 6,9 ±1,3 7,07 ±0,10 (9) 0,73 7,98 ±0,07 (4) d(CH2)5Tyr-(Me) VDAVP 15 ± 3 6,68 ±0,11 (4) 0,28 ±0,05 8,44 ±0,07 (8) d(CH2)5Tyr-(Et) VDAVP 5,7 ±0,5 7,10 ±0,08 (4) 0,34 ±0,04 8,31 ±0,05 (8) d(CH2)5Tyr(i-Pr) VDAVP 8,5 ± 0,07 6,88 ±0,07 (4) 0,28 ±0,07 8,41 ±0,08 (8) d(CH2)5Tyr(n-Pr) VDAVP 14 ± 2 6,67 ±0,05 (4) 1,1 ±0,2 7,86 ±0,10 (8) d(CH2)5Tyr(Me) VAVP 3,1 ±0,4 7,35 ±0,06 (4) 0,29 ±0,06 8,32 ±0,08 (4) d(CH2)5Tyr(Et) VAVP 1,9 ±0,2 7,57 ±0,06 (4) 0,49 ±0,11 8,16 ±0,09 (4) d(CH2)5Tyr(i-Pr) VAVP 3,6 ±0,9 7,32 ±0,06 (6) 0,31 ±0,06 8,36 ±0,09 (4) d(CH2)5Tyr(n-Pr) VAVP 3,5 ±0,06 7,29 ±0,07 (4) 0,40 ±0,04 8,22 ±0,04 (4) d(CH 2) 5-D-Tyr(Me) VAVP 1,2 ±0,3 7,77 ±0,07 (6) 0,23 ±0,04 8,48 ±0,08 (4) d(CH2)5-D-Tyr(Et) VAVP 1,1 ±0,2 7,81 ±0,07 (5) 0,45 ±0,11 8,22 ±0,12 (4) d(CH2)5-Tyr(Et)-V-A3-Pro7- AVP 1,5 ±0,3 12
