189125. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penicillánsav- 1,1-dioxid- halogén-metil- észterszármazékok előállítására
1 . 189 125 2 A találmány tárgya eljárás 6-helyzetben monovagy diszubsztituált-dioxid-halogén-metil-észterek előállítására, ezen észtereket a baktérium-ellenes penicillánsav-1,1 -dioxid-(6'-acil-amino-penicillanoiloxi-metilj-észter-származékok előállítása során köztitermékekként használhatjuk. A 4 244 951 számú, 1981. január 13-án kibocsátott amerikai szabadalmi leírás ismerteti az olyan (X) általános képletü, ahol Rb jelentése valamely természetes vagy félszintetikus penicillin-származékban szereplő acilcsoport, új, baktériumellenes szerek előállitására szolgáló eljárást, a (X) általános képletü vegyületekben a penicillánsav-1,1- dioxidot egy metilén-dioxicsoport köti össze ismert penicillinvázas antibiotikumokkal. A (X) általános képletü vegyületek előállitására úgy járnak el, hogy például a penicillinvázas antibiotikum valamely karboxilát-sóját, mint például nátrium-, káliumvagy tercier-amin-sóját a penicillánsav-1,1-dioxidhalogénmetil-észterével (vagy valamely rokonszerkezetü észterével) reagáltatják. A köztitermékként használt halogénmetil-észtereket a penicillánsav-1,1-dioxid észteresítése útján állítják elő. A 8 000 775 számú, 1980. augusztus 15-én közzétett holland szabadalmi bejelentés és a megfelelő 2 044 255 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés ugyancsak leír olyan (X) általános képletü vegyületeket, amelyeket (I) általános képletü köztitermékekből lehet előállítani. A (X) általános képletű és (I) általános képletü vegyületeket ugyanúgy állítják elő, ahogy ezt a 4 244 951 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. E bejelentések leírják a 6,6-dibróm-penicillánsav-klórmetil-észtert, továbbá olyan (XV) általános képletü vegyületeket, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, X1 jelentése valamely lehasadó csoport, mint például halogénatom és Re jelentése halogénatom. A 6-a-halogén-penicillánsav-l,l-dioxidok észteresítése útján előállított 6-a-klór- (és 6-a-bróm)-penicillánsav-1,1 -dioxid-halogénmetil-észterek előállítására szolgáló eljárást ugyancsak leírják. A 13 617 számú, 1980. július 23-án közzétett európai szabadalmi bejelentés ismerteti a ß-laktamáz enzimet gátló (XII) általános képletü vegyületeknek a (XI) általános képletü vegyületekből való előállítását, ahol a (XI) általános képletben és (XII) általános képletben Re jelentése többek között hidrogénatom vagy halogénatom, n jelentése 0, 1 vagy 2, Yü jelentése izocianocsoport, abban az esetben, ha R' jelentése hidrogénatom és Y“ jelentése arilszelenilcsoport, abban az esetben, ha Re jelentése klóratom; Rx jelentése hidrogénatom vagy valamely karboxil-védőcsoport, beleértve bizonyos tercier-amin-sókat és bizonyos alkalmas észterképző csoportokat, mint például benzilcsoportot, bizonyos helyettesített benzilcsoportokat, bizonyos tercier-alkil-, 2,2,2-triklór-etil-, trimetil-szilil- és trialkil-ón-észtercsoportokat. A (XII) általános képletü vegyületek előállítására e bejelentés értelmében úgy járnak el, hogy valamely (XI) általános képletü vegyületet valamely triaril-ón-hidriddel, dialkil-ónhidriddel vagy trialkil-ón-hidriddel kezelnek, majd ezután kívánt esetben elvégeznek egy vagy több, az alábbiakban ismertetett reakciólépést: a) valamely szulfidot (n jelentése 0), szulfoxidot (n jelentése 1) vagy szulfont (n jelentése 2) valamely más, ilyen csoporttá alakítanak; b) az adott esetben jelenlévő karboxil-védőcsoportot lehasítják; c A szabad savat valamely gyógyászatilag elfogadható sójává alakítják. A 3 996 235 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti a 6-os helyzetben izocianocsoporttal (C=N—) helyettesített penicillin-származékok, valamint a megfelelő szulfoxidok, karboxilát-sók és észterek előállítását. E vegyületeket úgy állítják elő, hogy a megfelelő 6-ß-formil-amino-penicillänsavszármazékokat valamely savmegkötő szer jelenlétében foszgénnel reagáltatják. A termékeket a 6-aizociano- és 6^-izociano-penicillánsav-származékok keverékeiként különítik el. Barton és munkatársai [Journal of the Chemical Society, London, Perkin I, 2657 (1980)] leírják, hogy az amino-glikozidokból leszármaztatható izonitrileket és izotiocianátokat tri-n-butil-ónhidriddel a megfelelő szénhidrogénekké lehet hidrogenolizálni. 6-halogén-penicillánsav-származékokat írtak le Cignarella és munkatársai [Journal of Organic Chemistry, 27, 2668 (1962)], továbbá a 3 206 469 számú amerikai szabadalmi leírás; a 6-halogénpenicillánsav-származékoknak penicillánsav-származékokká való hidrogenolízisét ismerteti az 1 072 108 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás. Harrison és munkatársai [Journal of the Chemical Society, London, Perkin I, 1772 (1976)] leírják: a) a 6,6-dibróm-penicillánsav m-klór-perbenzoesavval végzett oxidációját, melynek során a megfelelő a- és ß-szulfoxidok keveréke keletkezik; b) a 6,6-dibróm-penicillánsav-metil-észter mklór-perbenzoesavval végzett oxidációját, melynek során 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1 -dioxid-meti I- észter keletkezik; c) a 6-a-klór-penicillánsav-metil-észter m-klórperbenzoesavval végzett oxidációját, amelynek során a megfelelő a- és ß-szulfoxidok keveréke keletkezik; és d) a 6-bróm-penicillánsav-metiI-észter m-klórperbenzoesavval végzett oxidációját, melynek során a megfelelő a- és ß-szulfoxidok keletkeznek. Clayton [Journal of the Chemical Society, London (C), 2123 (1969)] leírja: a) a 6,6-dibróm- és 6,6-dijód-penicillánsav előállítását; b) a 6,6-dibróm-penicillánsav nátrium-perjodáttal végzett oxidációját, amelynek során a megfelelő szulfoxidok keveréke keletkezik; c) a 6,6-dibróm-peniciilánsav-metil-észter hidrogenolízisét, melynek során 6-a-bróm-penicillánsav-metilészter keletkezik; d) a 6,6-dibróm-penicillánsav és metil-észterének hidrogenolízisét, melynek során penicillánsav, illetve metil-észtere keletkezik; és ej a 6,6-dijód-penicillánsav-metil-észter és a 6-ajód-penicillánsav-metil-észter keverékének hidrogenolízisét, melynek során tiszta 6-a-jód-penicillánsav-metil-észter keletkezik. A 882 028 számú, 1980. szeptember 9-én megadott belga szabadalmi leírás ismerteti a penicillán-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
