189124. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillánsav-klór-metil-észterek előállítására
1 189 124 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képlett! penicillánsav-klór-metil-észterek előállítására. Habár a penicillin- és cefalosporin-származékokat, e béta-laktámvázas antibiotikumokat széles körben alkalmazzák a baktériumos fertőzések leküzdésére, e két vegyületcsalád egyes tagjai bizonyos, rezisztens (ellenálló) mikroorganizmusokkal szemben hatástalanok, mivel ezek a mikroorganizmusok egy olyan béta-laktamáz enzimet termelnek, amely a béta-laktámvázas antibiotikumot elbontva baktériumellenes hatással nem rendelkező származékokká alakítja e vegyületeket. Bizonyos más vegyültek viszont gátolni képesek a béta-laktamáz enzimet, és ha ilyen vegyületeket valamely penicillin- vagy cefalosporin-származékkal kombinálunk, akkor e vegyületek az antibiotikumnak egyes, bétalaktamáz enzimet termelő mikroorganizmusokkal szemben mutatott aktivitását megnövelik. A 2 824 535 számú, 1978. december 14-én közzétett német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat azt a kitanítást tartalmazza, hogy a penicillánsav-szulfon hatékony inhibitora (gátló anyaga) a béta-laktamáz enzimnek. Az említett nyilvánosságrahozatali irat azt is tartalmazza, hogy a penicillánsav-szulfon egyes észterei in vivo körülmények között könnyen elhidrolizálnak, és így a vérben ezen, a béta-laktamáz enzimet gátló anyagnak magas koncentrációja alakul ki. Továbbá a 2 044 255 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés és a 4 244 951 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, hogy a penicillánsav-szulfon halogénetil-észtereit valamely baktériumellenes penicillin-származék karboxilcsoportjához lehet kapcsolni, és az így kapott észterek in vívó körülmények között könnyen elhidrolizálnak, és a baktériumellenes penicillin-származékot és a béta-laktamáz enzimet gátló penicillánsavszulfont szolgáltatják. A 2 044 255 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés azt a kitanítást is tartalmazza, hogy a köztitermékként használt penicillánsav-szulfonklórmetil-észtert úgy állítják elő, hogy a penicillánsav-szulfon kálium-sóját katalitikus mennyiségű tetrabutil-ammónium-szulfát jelenlétében klór-jódmetánnal kapcsolják. E bejelentés továbbá azt is leírja, hogy bizonyos baktériumellenes penicillánsav-származékok tetrabutil-ammónium-sóit penicillánsav-szulfon-alfa-halogénalkil-észterekkel lehet kapcsolni, és az így kapott vegyületek in vivo körülmények között könnyen elhidrolizálnak a baktériumellenes hatású penicillin-származékká és penicillánsav-szulfonná. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol R jelentése a-azido-fenilacetil- vagy fenil-glicilvagy 2,2-dimetíI-5-oxo-4-feniI-I-imidazolil-csoport, vegyületek előállítására oly módon, hogy valamely (II) általános képletü, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vegyületet körülbelül -20 °C és körülbelül + 25 °C közötti hőmérsékleten jód-klór-metán vág} bróm-klór-metán legalább mólegyenértéknyi mennyiségével reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivite~> lezési változata szerint a reakciót fölöslegben vett bróm-klór-metánnal végezzük. A találmány szerinti eljárással előállított termékeket köztitermékekként használhatjuk olyan (III) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek in vivo körülmények között könnyen béta-laktámvázas antibiotikumokká és a béta-laktamáz enzimet gátló penicillánsav-szulfonná hidrolizálnak. A 2 044 255 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentéssel szemben, ahol a penicillánsav-szulfon kálium-sóját katalitikus mennyiségű tetrabutilammónium-szulfát jelenlétében klór-jód-metánnal kapcsolva állítják elő a penicillánsav-szulfon-klórmetil-észtert, a jelen találmány szerinti eljárásokban a megfelelő sav tetraalkil-ammónium-sóját és a megfelelő halogenidet legalább molárisán azonos mennyiségben alkalmazzuk, és így meglepően magas hozammal kapjuk a kondenzált termékeket. E reakcióban akkor érhetjük el a legmagasabb hozamot, ha minden mólnyi mennyiségű tetraalkilammónium-sóhoz legalább molárisán azonos mennyiségű bróm-klór-metánt vagy klór-jódmetánt használunk. Legtöbb esetben a klór-jódmetán vagy bróm-klór-metán elméletileg szükséges mennyiségéhez képest előnyösen 1-2-szeres fölösleget alkalmazunk. A gyakorlatban a klór-jódmetánt vagy bróm-klór-metánt reagensként és oldószerként is alkalmazhatjuk, bár használhatunk más, semleges oldószert is a klór-jód-metánnal vagy bróm-klór-metánnal együtt. Ha a reakciót valamely semleges oldószerben végezzük, akkor az oldószernek megfelelően kell oldania a reagenseket, anélkül, hogy a reagensekkel vagy a termékekkel a reakció körülményei között számottevő mértékben reagálnak. Előnyösen olyan oldószereket használunk, amelyek forráspontja és fagyáspontja összeegyeztethető a reakció hőmérsékletével. Ilyen oldószerek és oldószer keverékek például a halogénezett szénhidrogének, mint például a kloroform, szén-tetraklorid és a hexaklór-etán, valamint az aromás oldószerek, mint például a toluol és xilol. A reakció időtartama a reagensek koncentrációjától, a reakció hőmérsékletétől és a kiindulási anyagok reakcióképességétől függ. Ha a reakciót körülbelül -20°C és körülbelül +25°C közötti hőmérsékleten végezzük, akkor a termék Vz óra és 18 óra közötti időtartam alatt alakul ki. A reakció befejeztével a terméket szilikugélen oszlop-kromatografálva különíthetjük el. Mint fent említettük, a találmány szerinti eljárással előállított terméket köztitermékekként használhatjuk olyan vegyületek előállítására, amelyek in vivo körülmények között a 2 044 255 számú nagybritanniai szabadalmi bejelentésben és a 4 244 951 számú amerikai szabadalmi leírásban imertetett módon a megfelelő béta-laktámvázas antibiotikumokká és a béta-laktamáz enzimet gátló penicillánsav-szulfonná esnek szét. A fenti eljáráshoz használt kiindulási anyagok vagy a kereskedelemben beszerezhetők, vagy az irodalomból ismert, vagy pedig az alábbiakban leírt módszerekkel előállíthatok. Mint fent emlitettük, a 2 044 255 számú nagybritanniai szabadalmi bejelentés kitanítást tartal-5 10 15 20 25 3C 35 4C 4!» 50 55 60 6 5
