189090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidropiridoindol származékok előállítására
1 189 090 2 A jelentése metilén-, 1,2-etán-diiI-csoport vagy oxigénatom, Z jelentése -CO- vagy -S02-csoport, R1 hidrogénatom, benzilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkanoilcsoport, Z1 jelentése kénatom vagy =NH-csoport, és A1 jelentése oxigénatom vagy -CO-csoport, illetve R” jelentése D általános képletű csoport, n értéke 2-8, X és Y jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, R5 jelentése hidrogénatom és R6 jelentése 1-4 szénatomos alkanoilvagy 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy R5 és R6 jelentése együttesen -(CH2)r-CO- csoportot alkot, ahol r jelentése 5—5. A találmány szerinti neureoleptikus vegyületek a fenti 2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-4a,9b-transz-lH-pirido[4,3-b]-indolok (+) enantiomerjei, a (+) és (—) enantiomerek keverékei vagy (±) racém származékai. A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek előállítása is. Előnyösek azok a vegyületek, ahol X és Y jelentése fluoratom, és n értéke 3—6. A 2,3,4,4a,5,9b- hexahidro - 4a,9b - transz -1H - pirido[4,3-b]indo!ok esetében a kitüntetett vegyületek vagy a -racém származékok, vagy különösen a (+) enantiomer alak. A G oldallánc végcsoportjaiként például a következők szerepelhetnek: (I) 2-piperidon-I-il-, (II) 2-pirroiidinon»l*i!-, (III) 2-oxazolidinon-3-il-, (IV) 2,3-dihidro-2-benz(d)oxazolon-3-ii-, (V) 2,4-imidazolidindion-l-il-, (VI) l,l-dioxo-3(2H)-benz(d)izotiazoIon-2-il-, (VII) 2,3-dihidro-2,3(lH)-izoindoldion-2-il-, (VIII) 2,4-tíazolidindion-3-il-, (XIII) 2,4-imidazolidindion-3-il-csoport. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy R’H általános képletű vegyületet egy R2(CH2)n-G általános képletű vegyülettel - ahol n, R’ és G jelentése a fenti és R2 jelentése egy nukleofil reakcióban helyettesíthető csoport, így klór-, bróm-, jódatom vagy CH3S020-csoport - reagáltatunk; vagy b) olyan R’-(CH2)n-G általános képletű vegyületek előállítására, ahol R’, n és G a fenti, azonban R1 benzilcsoporttól eltérő, egy R’-(CH2)X-CH=CH-(CH2)y-G vagy R’-CH2-C=C-(CH2)n_3-G általános képletű vegyületet - e képletekben R’ és n jelentése a fenti, x és y jelentése I vagy ennél nagyobb és x + y + 2 = n, hidrogénezünk vagy c) olyan R’-(CH2)n-G általános képletű vegyüle! tek előállítására, ahol R’ és n jelentése a fenti és G jelentése R1 helyén benzilcsoportot tartalmazó K általános képletű csoport, R’-CO-(CH2)n_rG, R,-(CH2)„_i-CO-G vagy R’-CO-(CH2)n_2-CO-G általános képletű vegyületeket - e képletekben R’ és n jelentése a fenti és G jelentése K általános képletű csoport, ahol R1 benzilcsoport - hidridredukciónak vetünk alá, és kívánt esetben egy képződött vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk át. Az a) eljárás szerinti nukleofil helyettesítési reakciót közömbös oldószerben hajtjuk végre, amilyen egy rövid szénláncú alifás keton (pl. az aceton, 2-butanon, 3-metil-2-butanon, 3-metil-2-pentanon), egy rövid szénláncú alkanol (pl. az etanol, 2-piopanol) vagy egy rövid szénláncú alifás amid (pl. a dimetil-formamid, dimetil-acetamid). A piridoindolt (RH, R”H) előnyösen a sokkal reakcióképesebb szabad bázis alakjában őrizzük meg oly módon, hogy legalább 1 egyenértéknyi bázist, pl. náti iumkarbonátot adunk a reakcióelegyhez. Ha R2 jelentése (VlII)-tól eltérő, a reakciósebesség növelésére kívánt esetben jodid-iont adagolhatunk. A hőmérséklet nem kritikus. A reakciósebesség növelésére rendszerint magasabb hőmérsékleteket (pl. 50-150 °C) alkalmazunk, de ezek nem lehetnek olyan magasak, hogy a termékek és/vagy a reagensek nemkívánt mértékű hőbomlását váltsák ki. Az ezekhez a szintézisekhez szükséges pirido[4,3-b]indolok, amelyek a továbbiakban részletezendő reakciókban is szerepelnek, a következő amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett módszerekkel állíthatók elő: '3 687 961., 3 983 239., 3 991199., 4 001 263., 4 141 980., 4 224 329. A piperidon származékokat könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy a 2-piperidon aniont egy diszubsztituált alkánnal, R2(CH2) nR2-vel reagáltatjuk, ahol R2 és n jelentése a fenti és az R2 csoportok azonosak vagy különbözők lehetnek. A kétszeres helyettesítést oly módon csökkentjük minimálisra, hogy R2(CH2)nR2-ből felesleget alkalmazunk és/ vagy az egyik csoportot úgy választjuk meg, hogy az könnyebben helyettesíthető legyen [pl. Cl(CH2)nBr-t használunk.]. A reakciókörülményeket (oldószer és hőmérséklet) általában a fent leírtak szerint választjuk meg, azzal a különbséggel, hogy mellőzzük protikus oldószerek (pl. alkoholok) alkalmazását, amelyek a 2-piperidonnál savasabbak. A b) eljárás szerinti hidrogénezési reakciót közömbös oldószerben hajtjuk végre hidrogénatmoszférában, hidrogénező katalizátor, előnyösen egy nemesfém katalizátor (pl.,platina, palládium, ródium és ruténium) jelenlétébe^ amely lehet hordozóra felvitt vagy hordozó nélküli, vagy ilyen fémek ismert katalitikus vegyüietei, pl. oxidok, kloridok stb. alkalmazásával. Példák a megfelelő katalizátorokra: 5 % palládium szénen, 5 % palládium báriumkarbonáton, 5 % ródium szénen, ródiumklorid, platinaoxid és 5 % ruténium szénen. A hidrogéne-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
