189012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 3-etil-2,6-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2 a] pirimidin-4-on enantiomerek előállítására
1 189 0 i 2 2 A találmány tárgya eljárás az új I képletü optikailag aktív 3 - etil - 2,6 - dimetil - 6,7,8,9 - tetrahidro- 4H - pirido[l,2-a]pirimidin - 4 - on enantiomerek előállítására. A racém 3 - etil - 2,6 - dimetil - 6,7,8,9 - tetrahidro - 4H - pirido[l,2-a]pirimidin - 4 - on előállítása a 2 - amino - 6 - metil - piridin és etil - 2 - etil - acetoacetát kondenzációs reakciójában képződő 3 - etil- 2,6 - dimetil - AH - pirido[l,2-a]pirimidin - 4 - on katalitikus hidrogénezésével történik (179.910 számú magyar szabadalmi leírás J. Heterocyciin Chem. 16, 457, (1979)). A vegyület rezolválását még nem oldották meg. Azt találtuk, hogy a különböző rezolválóágensek közül (borkősav, kámforszulfonsav, dibenzoilborkősav stb.) dibenzoil-borkősavval érhetünk el elválasztást. Különböző módszereket próbáltunk ki, melyek közül az előnyösen alkalmazhatókat az alábbiakban ismertetjük. Ha félekvivalens mennyiségű rezolválóágenssel víz és kloroform oldószerek együttes alkalmazásával végezzük a rezolválást, az összeöntéskor opálos elegyet kapunk, melyből néhány nap alatt megszilárduló csapadék válik ki. Oltókristály hatására a kristályosítás azonban csak néhány percet vesz igénybe. A kivált só a 6S-( + )-abszolút konfigurációjú enantiomer ( — ) - dibenzoil - d - borkősavas sója. A termelés 56,7 %, de a sóból szervetlen bázissal felszabadított 6S-( + ) abszolút konfigurációjúizomer ([a]® = +54,9°; (c : 1, metanol)) termelése 66 %, ami arra utal, hogy semleges és savanyú só válik ki. Az anyalúgból elkülönített nyers 6R-(-) abszolút konfigurációjú enantiomer ([a]o = -43°; (c : 1, metanol)) termelése 98 %. A nyers enantiomerek sűrű olajként nyerhetők ki, majd állás közben szobahőmérsékleten (25 °C) egy részük kristályos lesz, amely az olajos fázistól elkülöníthető. így például a 6S( + ) abszolút konfigurációjú-izomer kétharmad része kristályosodik ki, forgatóképessége csaknem a kétszerese a nyers enentiomerének ([a]p = + 106°; (c : 1, metanol)). 1. A nyers enantomerek tisztítása az olvadék szobahőmérsékleten való kristályosításával is megvalósítható. A kristályos részt szűrve kapjuk a végterméket. 5 ' Ha a rezolválást, metanolos közegben végezzük, akkor a dibenzoil-borkősavval a 6R-(-) abszolút konfigurációjú-enantiomer kristályosodik ki és az előbbieknél lényegesen jobb termelés érhető el, nagyobb optikai forgatóképességű enantiomereket 10 kapunk. A nyers enantiomereket kloroformos extrakciót követő bepárlással nyerjük, az olajos maradék egy része akkor is kikristályosodik, a nagyobb optikai tisztaságú hányad válik ki. A módszer tisztításra is felhasználható. Megállapítottuk, hogy a 15 diasztereomer só akkor válik ki a legtisztábban ([a]p = -109-111°; (c : 1 metanol)) és a legnagyobb termeléssel (82,3 %), ha'a rezolválást úgy végezzük, hogy a racém vegyület metanolos oidatá- 2o hoz először 0,25 ekvivalens mennyiségű (-)-dibenoil-d-borkősavat adunk, a keletkező diaszlereomer sót szűrjük, majd az anyalúgot ismét az előzővel azonos mennyiségű rezolválóágenssel reagáltatjuk. Az így nyert diasztereomer sókból szervetlen 25 bázissal 99 %-os termeléssel nagy optikai forgatóképességű ([a]p = —75°, (c : 3.33, kloroform)) enantiomert különítettünk el. Az anyalúgból úgy nyerhetjük ki a (+)-izomert a legtisztábban ([a]p = +93,5 (c : 0,25, kloroform)), ha bepárlás 3° után víz és kloroform hozzáadását követően az előző módszer szerint újra rezolváljuk ( — )-dibenzoil-d-borkősawal. A kapott enantiomerek optikai tisztaságának meghatározását 1 H-NMR mérésekkel határoztuk meg. 35 A racém és optikailag aktív 3 - etil - 2,6 - dimetil- 6,7,8,9 - tetrahidro - AH - pirido[l,2-a]pirimidin- 4 - onok antiszerotonin aktivitását Konzett-teszten (Konzett H., Rössler R., Arch. Exp. Path., Pharm. 1940, 195, 71), tengeri malacokon határoz-U tűk meg. Az eredményeket az. 1. számú táblázatban ismertetjük: Vizsgált vegyület Forgató képesség (c = 1, metanol) 5-hidroxitriptaminnal kiváltott görcs gátlása ID50 : pmol/kg Racém 3 - etil - 2,6 - dimetil - 6,7,8,9 - tetrahidro - AH - pirido - [l,2-a]pirimidin - 4 - on-21,6 6S - 3 - etil - 2,6 - dimetil - 6,7,8,9 - tetrahidro - AH - pirido[l,2-a] - pirimidin - 4 - on ( + ) 113,8 50,0 6R - 3 - etil - 2,6 - dimetl - 6,7,8,9 - tetrahidro - AH - pirido[l,2-a]pirimidin - 4 - on (-) 104,5 15,9* teofillin-anizát (ismert) — 14,0 * = tartós hatás 2
