188986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(acil-amino)-2-oxo-1-(szubsztituált szulfamoil-karbanoil)-azetidinek előállítására
triazolt és 0,13 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, és éjszakán át keveijük a reakcióé legyet. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot HP^20 gyantán víz : aceton /19:1/ eluálószerrel kronratografálva 0,14 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 180- 185°C /bomlás/ 11. példa ■ [3S/Z/]-/2-Amino—4—tiazolil/—N-(l—[/benzoil—szulfamoíl/—karbamoil ]—2—oxo—3—azetidinil—oí—/ /metoxi-imino/-acetamid—káliumsó. 0,25 g /S/-<l-[/benzoil-szulfamoil/-karbamoil 1-2-oxo— 3 -azetidinil) - karbamidsav—benzil, —észter—káliumsót /lásd 9.B példa/ hidrogénezünk a 9. C/ példában leírtak szerint. A kapott oldathoz 0,01 g N-hidroxi—benztriazolt, 0,11 g /Z/—/2—amino-4-tiazolil/-a-/metoxi—imino/-ecetsavat és 0,13 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Éjszakán át szobahőmérsékleten való keverés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot HP-20 gyantán víz : aceton /19:1/ eleggyel eluálva krómatografáljuk, így 0,05 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 205-210°C. 12. példa /S/-[ 1 —< [/Acetil-metil/—szulfamoil ]-karbamoil)-2—oxo— 3 —azetidinil]—karbamidsav—benzil—észter. 2.2 g /S/—3—[/benziloxi—karbonil/—amino]— —2—azetidinont szuszpendáiunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és keverés közben -50°C-ra hűtjük. Hozzáadunk 1,56 g /klór-szulfonil/—izocianátot, és a hőmérsékletet 30 perc alatt 0°C-ra emeljük. Ezután 3,51 gheptotametil-diszilazánt adunk hozzá, és szobahőmérsékleten éjszakán át keveijük. Az oldathoz 3,14 g acetil-kloridot adunk, és további 48 órát keveijük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk, és 2 x 50 ml vízzel extraháljuk. A vizes réteget eldobjuk, és az etil-acetátoá oldatot nátrium—szulfáttal szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot aceton : víz /9:1/ oldószerelegyben oldjuk, a pH—t 1 n kálium-hidroxid oldattal 6,5—re állítjuk, és az acetont vákuumban ledesztilláljuk. A visz-, szamaradó vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. A kapott 1,9 g nyersterméket HP-20 gyantán kromatografálva tisztítjuk, így 1,03 g terméket kapunk. 13. példa [3S/Z/]-/2-Amino-4-tiazolil/-N-[l-< [/2-metil—propionil/—szulfamoil |—karbamoil )— 2 —oxo—3— azetidinil ]-0í-/metoxi-irnino/-acctamid-káliumsó. 2.2 g /S/-3-[benziloxi-karbonil/-amino]— —/2-amino- 4 — tiazolil-Oí-/-metoxi-imino/-ecetsaetil-acetátban, lehűtjük -50 °C-ra, és 1,56 g /klór— —szulfonil/—izocianátot adunk hozzá. Körülbelül 30 perc 0 °C-on való keverés után tiszta oldatot kapunk, hozzáadunk 4,78 g N—/trimetil—szilil/—2—metil—propionamidot, és szobahőmérsékleten további 12 óra hosszáig keveijük. Az oldatot 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot víz : aceton /lí>/ elegyben oldjuk, és az oldat pH-ját 1 n kálium— hidroxid—oldattal 6,5-re állítjuk. Az acetont vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó vizes oldatot fagyasztva szárítjuk, így 0,28 g anyagot kapunk. Ezt feloldjuk 20 ml vízmentes dimetil—formamidban, és 0.1 g 10%-os palládiuinosszén jelenlétében 30 percig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és 0,1 g /Z/-/2-amino-4-tiazolil-a-/-metoxi-imino/-ecetsavat, 0,01 g N—hidroxi-benztriazolt és 0,13 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot HP-20 gyantán víz : aceton /19:1/ eleggyel eluálva krómatografáljuk, így 50 mg terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 185- 190 °C/bomlás/ 14, példa [3S/Z/J-/2- Amino -4-tiazolil/-N-<l-[/karbamoil-szulfamoil/-karbamoil]-2-oxo-3-azetidinil)-Oí-/ ./me t oxi-imino/ -ace tamid —káliu msó. A / /S/—(1— [/Karbamoil—szulfamoil/—karbamoil]— 2-oxo— 3 —azetidinil)—karbamidsav—benzil—észter—káliumsó. 13,2 g /S/-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]—2-azetidinont 0°C-on 300 ml vízmentes tétrahidrofuránban szuszpendáiunk. Feloldunk 11,1 g/klór—szulfonil,-izocianátot 80 ml vízmentes diklór-metánban, és keverés közben hozzácsepegtetjük az előbbi szuszpenzióhoz. A hőmérsékletet 30 percig hűtéssel 0°C-on tartjuk. Hozzáadunk 10,5 g /trimetil—szilil/—karbamidot, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és 200 ml metanolt adunk hozzá. Az oldatot 30 percig keveijük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz 200 ml etil—acetátot és 100 ml vizet adunk.A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és szüljük. Az oldószer ledesztillálása után az olajos maradékot 100 ml acetonban és 10 ml vízben oldjuk, és a pH-t 1 n kálium—hidroxid—oldattal 6,5-re állítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a cím szerinti vegyület marad vissza. Kitermelés 11,0 g ;/ olvadáspont: 120—125°C /bomlás/. B/ [3S/Z/ ]—/2—A min o—4—t iazolil/ -N —Ù —[/karbamoil--szulfamoil/—karbamoil]—2-oxo-3—azetidinil) -a- /metoxi—imino/-ecetsav-káliumsó. 1,4 g /S/—<1 — [/karbamoil— szulfamoil/—karbamoil]— 2—oxo— 3—azetidinil)—karbamidsav—benzil— —észter-káliumsót hidrogénezünk 100 ml vízmentes dimetil—formamidban 0,7 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A hidrogénezés 30 perc alatt végbemegy, a katalizátort kiszűrjük, és 0,66 g ‘ /Z/-/2—amino—4—tiazolil/—a—/metoxi—imino/—ecetsavat és 0,2 g N—hidroxi-benztriazolt adunk hozzá. Utána keverés közben 10 óra alatt hozzácsepegtetünk 720 mg diciklohexil-karbodiimidet 100 ml vízmentes dimetil -formamidban oldva. A keverést még további 12 óra hosszáig folytatjuk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, a kivált karbamidot kiszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot HP-20 gyantán .ízzel eluálva krómatografáljuk. Kitermelés: 900 mg ; olvadáspont 205-210 °C /bomlás/ 15. példa [3S/Z/ ] -2—[ { [2—[ (1—[/Karbamoil—szulfamoil/:—karbamoil ]— 2 —oxo—3 —azetidinil)—amino]—1—/2— amino— 4— tiazolil/—2—oxo— étűidén ]-amino)—oxi ]— —2 me til—propionsa v-dikáliumsó. 1,98 g /S/-(l-[/karbamoil—szulfanioíl/-karbamoil]—2—oxo—3—azetidinil)—karbamidsav—benzil-7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
