188986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(acil-amino)-2-oxo-1-(szubsztituált szulfamoil-karbanoil)-azetidinek előállítására
1 188 986 2 A találmány tárgya eljárás antibakteriális hatású I általános képletű új (3-laktámok - a képletben Rí jelentése Ha általános képletü savból származó acilcsoport — a csoportban R adott esetben karboxicsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport - vagy Ilb általános képletű savból származó acilcsoport — a csoportban alk 1—4 szénatomos alkilcsoport—; R2 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; R3 adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport továbbá fenil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di (1-4 szénatomos alkil)—aminocsoport vagy (a) általános képletű heterociklusos csoport, amelyben X oxigénatom, —CH2 -csoport vagy NRa általános képletű csoport, amelyben R= adott esetben hidroxil— vagy amino-csoporttal szubsztituált 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2—4 szénatomos alkilidéncsoporttal szubsztituált aminocsoport vagy 1—4 szénatomos alkil— szulfonilcsoport és n értéke 1, de 2 is lehet, ha X-NRa általános képletű csoport— és ezek sói előállítására. Az „alkilcsoport” és „alkoxícsoport” kifejezés mind egyenes, mind elágazó láncú csoportokra vonatkozik. A leírásban használt „védett karboxilcsoport” kifejezés olyan karboxiksoportot jelent, amely valamilyen szokásos védőcsoporttal van észtercsítve és a , reakció lejátszatása után könnyen eltávolítható. Ilyen csoportok a szakterületen jól ismertek: lásd például a 4 144 333 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást. Az előnyös védett karboxilcsoportok a benzil-, benzhidril—, terc-butil— és p-nitro-benzil-észterek. A „heterociklusos csoport” kifejezés részletesebben (b) képletű 2—oxo—imidazolil—csoport, (c) képletű 2—oxo—pirrolidinil—csoport, (d) képletű 2—oxo-3—oxazolidinil-csoport vagy (e) képletű 2,3— —dioxo—piperazinil-csoport. A találmány szerinti vegyületek különböző szervetlen és szerves bázisokkal bázisos sókat képeznek, amelyek szintén a jelen találmány körébe tartoznak. Ilyan sók az ammóniumsók, alkálifémsók, alkáliföldfémsók, szerves bázisokkal, például diciklohexil—amínnal, benzatinnal (N,N* —dibenzil—etilén—diaminnal), N-metil-D-glükaminnal, hidrabaminnal [N,N’-bisz (dehidroabietil)—etilén diaminnal] és hasonlókkal képzett sók. A gyógyszerészetileg elfogadható sók előnyösek, bár más sók is használhatók, például a termék elkülönítésénél vagy tisztításánál. Az 1—helyzetű (ab) általános képletű oldalláncnak bázissal való sóképzésénél a belső —NH— csoport az elsődleges reakcióhely, így a sóképzés ezen a helyen megy végbe és általában (0 általános képletű csoportot tartalmazó só képződik. Lehetőség van azonban másodlagos reakcióra is az —NR2—helyen, ha R2 hidrogénatom és így (g) általános képletű csoportot tartalmazó kettőssó jön létre. Továbbá, ha az R( lia általános képletű csoport, amelyben R karboxiesoportot tartalmaz, újabb sóképző csoport alakul ki. 2 A találmány szerinti vegyületek közül számos kristályosítható vagy átkristályosítható vizet tartalmazó oldószerekből. Ilyen esetekben hidrátvizcs formák keletkezhetnek. A jelen találmány a sztöchiometrikus hidrátokkal, valamint a változó mennyiségű vizet tartalmazó vegyületekkel is foglalkozik, amelyek olyan eljárásokkal állíthatók elő, mint a liofilizálás. Az 1-helyzetben (ab) általános képletű szubsztituenst és a 3—helyzetben acil—amino—szubsztituenst tartalmazó ß— laktámokban legalább egy királis centrum van — az a szénatom (a 0—laktam mag 3—helyzetében), amelyhez az acil—amino—szubtitucns kapcsolódik. A jelen találmány az előbbiekben leírt olyan ß- daktámok előállítására vonatkozik, amelyekben a ß— -laktám mag 3-helyzetében lévő királis centrum sztereokémiája azonos a természetesen előforduló penicillinek (például G-penicillin) 6—helyzetében lévő szénatom konfigurációjával és a természetesen előforduló cefamicinek ( például cefamicin C) 7— helyzetében lé. vő szénatom konfigurációjával. A találmány körébe tartoznak az olyan racém keverékek is, amelyek a fentebb leírt 0—laktámokat tartalmaznak. A 62 876 számú európai szabadalmi leírás olyan 3—amino—2—oxo—azetidineket ismertet, amelyek az 1—helyzetben szulfamoil—karbonul—csoporttal helyettesítettek, a 894 056 számú belga szabadalmi leírás 1 — —helyzetben szulfamoilcsoporttal helyettesített származékokra vonatkozik. Az ismert vegyületek ba.ktériumellencs hatásúak, illetve közbenső vegyületek. M A 0-laktám mag 1—helyzetében /ab/ általános képletű szubsztituenst és a 0—laktám mag 3 -helyzetében acil— amino—szubsztituenst tartalmazó ß—laktámok és ezek sói egy sor gram—negatív és gram—pozitív organizmussal szemben hatásosak. A jelen találmány szerinti vegyületek hatóanyagként alkalmazhatók bakteriális fertőzések /beleértve húgyúti fertőzéseket és légúti fertőzéseket is/ leküzdésére emlős fajokban, így háziállatokban /például kutyákban, macskákban, tehenekben, lovakban és hasonlókban/ és emberekben. Bakteriális fertőzések leküzdésére emlősökben a találmány szerinti valamely vegyület emlősnek szükségletétől függően körülbelül 1,4 mg/kg/nap mennyiségtől körülbelül 350 mg/kg/nap mennyiségig terjedő, előnyösen körülbelül 14 mg/kg/nap-tól körülbelül 100 mg/kg/nap-ig terjedő mennyiségben adható. A beadás minden olyan módja alkalmazható a találmány szerinti ß-laktámok új családjának használata esetében, amelyet eddig penicillineknek és cefalosporinoknak a fertőzés helyére való juttatására alkalmaztak. Ilyen beadási módszerek a szájon át, intravénásán, intramuszkulárisan és kúpként való beadás. Egy /ab/ általános képletű aktiváló csoport úgy vihető be egy //—laktam nitrogénatomjára, hogy egy II 1 általános képletű ß-laktamot — amely képletben A, jelentése valamilyen nitrogén—védőcsoport— egy III általános képletű megfelelő izocianáttal reagáltatunk. Az aminocsoport védésére At védőcsoportként bármely olyan védőcsoport használható, amely ilyen célra a ß- laktám— vagy peptidszintézis területén általában alkalmazható. Ilyen amino—védőcsoportra példaként aromás acil cső portok, például ftaloil—, p— 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
