188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására
1 188 983 ■13. példa 7 3 [ 2 -karboxi -2 /tien -3 il acetamido]-7 a-formamido ccfaloajHirdmav dinátriwmójámk előállítása. uI 7 « fortnamido-7 ß [ 2-/4-nitrobenziloxi-karbonil/ -2 /tien—3- il/ -acetamido] -cefalosporánsav-(t — -butilészter) előállítása. 5 ml tionil—kloridban feloldunk 0,170 g /0,53 mmól/ 2-/4-nitrobenziloxi -karbonil/—2—/tien —3—il/— ecetsavat és az oldatot 2 óráig 70°C-on tartjuk. Ezután szárazra pároljuk és a maradékot toluollal kezeljük, majd újra bepároljuk. A kapott savkloridot 10 ml diklór-metánban feloldjuk és cseppenként keverés közben 0°C-on egy olyan oldathoz adjuk, amely 10 ml diklór-metánban 0,186 g /0,5 mmol/ 7 ß-amino -7 «-formamido-cefalosporánsav—(t—butilésztert) és 0,059 g /0,75 mmó!/ piridint tartalmaz. Reakcióelegyet 0~5°C közötti hőmérsékleten 0,75 óráig, majd ezt követően szobahőmérsékleten • fél óráig keveijük, majd szárazra pároljuk. A maradékot etil -acetátban feloldjuk, 0,5 normál sósavval mossuk, ezt követően pedig hígított vizes nátrium-hidrogén-karbo* náttal és tömény konyhasóoldattal mossuk. Az oldatot megszántjuk, szárazra pároljuk és a maradékot 60-as szilikagélen / <230 mesh ASTM/ kromatografáljuk. Az eluálást etil—acetát és hexán 1:1 arányú elegyében végezve 0,168 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 50%. X max /EtOH/ 245_nm le 15147/, 262 nm je 16862/; ÏR spektrum: y max]cÍI2Cl2/ 33907 3305, 1790, 1740 1700, 1525,1350,1212,1160 cm NMR spektrum: 5 /CDC13/ 1.56 /9H, s, C/CH3/3/, 2.10 /3H, s, OCOCHj/, 3.12 és 3.39 /2H, ABq, i 18 Hz,2-H2/, 4.85 és 5.08 /2H,ABq,J 13 Hz,CH2OCOCH3/,4.85 /llf, s, cr-proton/, 5.12 /1H, s, 6-H/, 5.30 /2H, s, CH2Ar/, 7.13 /1H, m, tienil—H/ 7,33—7,50 [SH, m, aromásak és 7 ß-NHCO/, 7.78 és 7.86 /1H, 2s, 7 «-NHCHO diasztereoizomérek/ és 8.11-8.23 /3H, m, aromásak és NHC110/. b/ 7 ß-[ 2—karboxi-2—/tien—3-iI/-acetamido ] -7 « — -formamido -cefalosporánsav-(t -butilészter) elő állítása. 10 ml tetrahidrofurán és 2 ml víz elegyébe bemérünk 0,163 g /0,25 mmól/ 7 a-formamido-7 ß f 2 -14- —nitrobenziloxi-karboníl/ -2—/tien —3—il/ acetamido ] — ccfalosporánsav-(t-butilésztert) és 0.20 g 10% palládium-tartalmú szénhordozós palládium- katalizátort. Az elegyet hidrogén atmoszféra alatt 1 óráig rázatjuk., ezután tpvábbi 0,2 g katalizátort adunk hozzá és az eljárást még másfél óráig megismételjük. A katalizátort ezután leszűrjük és hígított vizes nátrium hidrogén karbonáttal jól kimossuk, A szűrletct etil acetáttal mossuk, a pll-ját normál sósavoldattal 2-re állítjuk be, és a terméket etil acetáttal extraháljuk. Az extraktum'ot tömény konyhasóoldattal mossuk, magnézium szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. 0,072 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 53%. Xmax /F.tOll/ 239 nm /e 10267/; IR spektrum: y max /CII2C12/, 3275, 1790, 1740, 1725, 1695,1500 cm _1 ; 1NMR spektrum: 6 /CDC13/ 1.52 /911, s, C/CIJ3/3/, 2.08 és 2.09 /3H, 2s, OCOCIl3 diasztereoizomcrck/, 3.07 és 3.34, és 3.12 és 3.37 /2H, 2ABq, J 17 Hz, 2-H2 diasztereoizomerek/, 4.83 és 4.91 /1H, 2s, «-proton/, 4.81 és 5.02, és 4.88 és 5.07 /2H, 2ABq, J 12 Hz, CH2OCOCH3 diasztereoizomerek/, 5.17 és 5.20 /1H, 2s, 6-H diasztereoizomerek/, 7.13-7.45 /3H, m, aromásak/, 8.13 / 1H, s, NHCIIO/, 8.13 és 8.22 /1 H, 2s, NIICHO diasztereoizomerek/, 8.36 és 8.61 /III, 2s, 7 ß-NHCO/; el. 7 ß-[ 2-karboxi-2-/tien-3-il/-acetamido ] -7 aformamido-cefalosporánsav dinátriumsójának előállítása. 5 ml 98%-os hangyasavban feloldott 0,062 g /0,115 mmól/ 7 ß [ 2-karboxi-2-/tien-3— il/-acetatnido] -1 a— formainido-cefalosporánsav—(t-butilésztert) szobahőmérsékleten 6 óráig keverünk. A hangyasavat ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot toluollal kezeljük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott gumit feloldjak híg vizes nátrium—hidrogén-karbonátban és etil— acetáttal mossuk. 4 pH-ra savanyítjuk és etil-acetáttal mossuk. A pll-t azután 1,5-re állítjuk be és a tennéket etil -acetát és tetrahidrofurán 1:1 arányú elegyével extrahaljuk. Az összegyűjtött extraktumokat tömény sóoldattal mossuk, majd magnézium -szulfáttal szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott szabad savat vízben szuszpendálj tk, a pH-t lüg vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal 6,5-re állítjuk be és a kapott oldatot leszűrjük, majd liofilizáljuk. 0,026 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 43%. Xni iX/li20/234 nm /e 9689/; IR spektrum: y max /KBr/ 1765,1670,1600 1505 cm _1 ; NMR spektrum: 6 /D20/ 2.08 és 2.09 /3H, 2s, OCOCH3 diasztereoizomerek/, 3.17 és 3.56 és 3.25 és 3.58 /2H, 2ABq, J 18 Hz 2-II2 diasztcreoziomerck/, 4.60-4.90 /2ABq, HÓD, CH2OCOCH3 diasztereoizomerek/, 5.28 és 5.32 /1H, 2s, 6-H/, 7.00 7.50 /3H, m, aromásak/ és 8.13 és 8.17 /111, 2s, NIICHO diasztereoizomerek/. MIC /pg/ml/ P. mirabilis 889 100 44. példa 7 ß < D -2 [ /4 etil -2,3 dioxo piperazin 1 ilj-karbonilamino | 2--/tien -2 -il/ acetamido }-7 « formamido cefalosporánsav nátriumsójdnak előállítása. ■dl 7 ß < 1>L -2-[ /4 - etil—2,3 dioxo piperazin -1-il/ — karbonilamino] -2 —/tien -2- il/ acetamido > —7 « formamido cefalosporánsav (t butilészter) előállítása.___ 5 ml diklór metánban oldott 0,49 g /1,5 mrnói/ a [ /4 etil 2,3-dioxo piperazin 1 il/ karbonilami • no] liofén 2 ecetsavat 0,20 ml 12,5 mmól/ oxalil-kloridd il és 2 csepp dimctil formamiddal kezelünk, szobahőmérsékleten keverés közben 1 óráig. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 5 ml diklór metánban feloldva 2 . 35 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
