188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására
188 983 2 -formamido-cefalosporánsav nátriumsójának előállítása. _ ____ a/ 7 ß- < L-2— f4-/benziloxi-karboniloxi/-fenil ] -2-’- -[ /4—etil—2,3-dioxo-piperazin-1 -il/-karbonilamino]-acetamido)—7 «-formamido-cefalosporánsav — -(t-butilészter) előállítása. 20 ml diklór -metánban feloldunk 0,350 g /0,44 mmól/ 7 «-amino—7 ß— { L-2-[ 4-/ benziloxi - karboniloxi/—fenil ]-2- [/4-etil-2,3-dioxo-piperazin-1- —il/—karbinilamino]—acetamido)-cefalosporánsav (t—butiíésztert)' és 0,350 g /4,4 nunól/ piridint. Az oldatot jégfürdőn lehűtjük és 0,194 g /2,2 mmól/ ecetsav-hangyasav—anhidriddel kezeljük. A reakcióelegyet 0-5 C közötti hőmérsékleten fél óráig, majd ezt követően szobahőmérsékleten 1 óráig keveijük. Ezután 0,5 normál sósavoldattal, hígított vizes nátrium—hidrogén-karbonát-oldattal, majd tömény konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldatot ezután szárazra pároljuk, és a maradékot 60-as szilikagélen / <mesh ASTM/ kromatografáljuk. 0,250 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 69%. IR spektrum: y max /CH2C12/, 3380. 3260, 1790, 1765, 1740sh,1720,1695,1500,1220 cm NMR spektrum: 5 /CDC13/ 1.24 /3H, t, J 7 Hz,CH2CH3/, 1.53 /9H, s, C/CH3/3/, 2.10 /3H, s, OCOCll3/, 3.03 /2H, s, 2—H2/, 3.57 /3H, m, piperazin-H-jei/, 4.83 és 4.16 /2H, ABq, J 13Hz, CH2OCOCH3/, 4.98 / 1H, s, 6-H, 5.29 /2H, s, CH2 fenil/, 5.91 /1H, d, J 7Hz, «-proton/, 7.21 és 7.60 /4H, 2d, J 8Hz, fenil/, 7.43 /5H, m, fenil/, 8.01 / 1H, s, NHCHO/, 8.08 /1H, s, NHCHO/, 9.22 /1H, széles, szingulett, 7 /j-NHCO/, és 10,06 /1 H, d, J 7 Hz, «-NHCO/. b/ 7 j3— < L-2-[ /4—etil—2,3—dioxo—pipcrazin—1 —il/— —karbonilamino ]-2-/4-hidroxifenil/-acetamido)-7 a—formamido-cefálosporánsav-(t -butilészter) előállítása. 12 ml tetrahidrofurán és 2 ml víz clcgyébcn bemérünk 0,113 g /0.138 mmól/ 7 ß- < L-2- [ /4-benziloxi-karboniloxi/-fenil ]-2-[ /4—etil—2,3 -dioxo-pipcrazin -1-il/-karbonilamino]-acetamido)-7 a-formamido-cefalosporánsav-(t-butilésztert) és 0,120 g 10% palládium-tartalmú szénhordozós palládium-katalizátort. Az elegyet hidrogén atmoszféra alatt 1,75 óráig rázatjuk. A katalizátort ezután leszűrjük, a szűrletct majdnem szárazra pároljuk, és a maradékot etil—acetát és tetrahidrofurán 1:1 arányú elegyében feloldjuk. Ezt az oldatot tömény konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. 0,092 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 97%. IR spektrum: y max /CH2C12/ 3375, 3290, 1790, 1740 sh, 1715, 1695, 1515 cm NMR spektrum: ő /CD3/2CO 1.18 /3H, t,J 7 Hz, CH2 CH3/, 1.52 /9H, s, C/CH3/3/, 2.03 /3H, s, OCOCH3/, 320 -3.87 /6H, m, piperazin-H2 2-H2,és -CH2CH3/, 3.90—4.30 /2H, m, piperazin-H2/, 4.75 és 5.05 2H, ABq, J 13 Hz, CH2OCOCH3/, 5.26 /1H, s, 6-11/, 5.75 /1H, d, J 7 Hz, a-proton/, 6.89 és 7.40 /4H, 2d, J 8 Hz, aromásak. 8.20 / 1H, s, NHCHO/ 8.38 / 1H, s, NHCHO/, 8.95 / 1H, széles, 7 /3-NHCO/ és 10.00 /1H, d, J 7 Hz,a-NHCO/. cl 7 ß- ( L—2 — [ /4-etil-2,3-dioxo-piperazin-l —il/— - karbonilamino ] —2-/4 -hidroxifenil/-acetainido) - -7 «-formamido-cefalosporánsav nátriumsójának előállítása, 98%-os jéghideg hangyasav 10 mi ében feloldunk XLÛ89 g /0,129 mmól/ 7/3 — < L-2— [ /4—etil—2,3, dioxo-1-piperazin-l-il/-karbonilamino ]-2-/4-hidroxi - fenj!/; -acetamido )-7 a-formamido-cefalosporánsav-(t—butilésztert) és az oldatot szobahőmérsékleten 5 óráig keveijük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, toluollal kezeljük és újra bepároljuk. A maradékot feloldjuk híg vizes nátrium—hidrogén-karbonátban és etil-acetáttal mossuk. A vizes oldatot nátrium—kloriddal telítjük, majd etil-acetát és tetrahidrofurán 1:1 arányú elegyével lefedjük és normál sósavoldattal 1,5 pH-ra savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist további etü-acetát és tetrahidrofurán eleggyel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat tömény konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. Az így kapott szabad savat vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját hígított vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 6,5-re állítjuk be. A kapott oldatot leszűrjük és liofilizáljuk. így 0,020 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 24%^ IR spektrum: 7max/KBr/ 1770,1710,1675,1615,1515 cm -1 ; NMR spektrum: 5 /D20/ 1.16 /3H, t, J 7 Hz, CH2CH3/, 2.07 /3H, s, 0C0CI13/, 3.04 / 1H, d, J 18 Hz, 2-H/, 3.47 /3H, m, 2-H és CH2CH3/, 3. 66 /2H, m, piperazin—H2/, 3.98 /2H, m, piperazin - H2/, 4.64 /1 H, d, J 13 Hz, CH OCOCH3/, 5.19 /1 H, s, 6-H/, 5.42 /1H, s, «-proton/, 6.89 és 7.33 /4H, 2d, J, 8 Hz, aromásak/ és 8.06 /1H, s, NHCHO/. MIC /pg/ml/ P. mirabilis 889 100. 41. példa 7 ß- {D -2-[/4 etil 2,3-dioxo-piperazin-l-il/-karbonilamino ] -2-/3,4-diacetoxi-fenil/- acetamido)- 7a- formamido- cefalosporánsav nátriumsójának előállítása. a/ 7 ß - { D—2-[ /4-etil-2,3-dioxo-piperazin-1— il/ — karbonilamino]-2-/3,4-diacetoxi-fenil/ —acetamido) -7 a-formamido cefalosporánsav-(t-butilészter) előállítása. 10 ml diklór-metánban feloldunk 0,11 g /0,25 mmól/ D-2-/3.4 -diacctoxi-fcnil/-2-[ /4 —etil—2,3—dioxo -piperazin-1 il/-karbonilamino ]-ecetsavat és az oldatot cseppenkcnt hozzáadjuk 10 ml diklór-metánban oldott 0,09 g /0,24 mmól/ 7 j3-amino -7 «-formairúdo— -ccfalosporánsav-(t-butilészterhez) és 0,55 g /0,24 mmó!/ N,N’- diciklohexil-karbodiimidhcz. Az elegyet szobahőmérsékletcn 3 napig keverjük. Az oldószert ezután eh párologtatjuk és a maradékot etjl-acetáttal felvesszük, normái sósavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát -oldattal és tömény konyhasóoldattal mossuk, magnézium -szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen kromatogiafálva és 5% etanol tartalmú etil—acetáttal eluálva 0,067 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 35%. NMR spektrum: 6 /CDC13/ 1.24 /3H, t, J 8 Hz, CH2CH3/, 1.54 /9H, s, C/CH3/3/, 2.07 /3H, s, CH2OCOCH3/ 2.25 és 2.27 /6H, 2s, aril OCOCH3. s/, 2.87 3.20 /2H, ABq, J lollz, 2-H2/, 3.4 -42 /6H, m, NCH2CH2NCH2/, 4.76, 5.03 /2H, ABq, J 14 Hz, CH20/, 5.11 / 1H, s, 6-H/, 6.65 /III. d, i 7Hz, CH/, 7.1 -7.5 /3H, m, aromás - H-k/, 7.97 / 1H, széles, NH/, 8.11 / 1H, s, CHO/, 8.56 /1H, széles, s, NH/, 10.08 /1 H, d, J 8Hz,NIÍ/; IR spektrum: 7 max /CH2C12/ 3270, 2930, 1715, 1690 cm _1. b/ 7 ß- ( D-2-[ /4—etil -2,3 -dioxo-píperazin-l-il/karbonilamino ]-2 -/3,4-diacetoxi -fenil/-acetamido)-7 a—formanúdo -cefalosporánsav előállítása. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 33
