188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására
1 188 983 nil-a cctamido)-cefalosporánsav-(t-b úti! észter) előállítása. , _.... ' — 10 ml diklór-metánban feloldunk 0,136 g /0,6 mmól/ 3-/inetil -szulfonil/ -2-oxo -imidazplidin-1 -karbont kloridotés ezt cséppénként keverés közben 0°C-on hôzzaadfuk ëgÿ öTja5toz7amely 1Ö ml diklór-metánban 0,302^gjö,6 mmölf 7 ß-jD-2 -amino-2 - fenil -ace tamidoj -7 _á-forrói^dO"Cef^Iósporánsav-(t-butilésztert) és Í’Ö'?] g piridint tartalmaz. A reakcíócíegyet ö és5SC k.pMtti,.éőmérsékleten 'fél óráig, majd szobahő— mérsékleten további 3 óráig keverjük. Azután 0,5 normál sósa’y^aftál hígított vizes nátrium-hidrogén-karbQhát -oldattal és tömény konyhasóoídattal mossuk. Magriézium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk és a maraíél ot C zú kagélcn / <‘230 rnesh ASTM/ kromatograjljjuk. Az eíuálást etil-acetát és hexán 2:1 arányt! ele-gyéveí kezdjük és tiszta ctil-açetdttal fejezzük be. 0,081 g cípt S^erjntj yegyületet kapunk. Kitermelés 1 9%. - '^ Hí spektrum: y max /CH2C12/ 3325, 1790, 1738, 1695, 1675,1390,Í170cm-1; "" NMK.Ätrum: 6 7CÖ€l3/. 1.52 /9tí, s, C/CH3/3/i'2.Ö6 /3IÏ, s, öCÖCfÍa/, 2.88 és 3.25 /2H, ABq, J 17 Hz, 2-H2/, 3.43 /3FT, s, S02CH3/, 3.60 -4.10 /4H, m, imídazolidin- 4-Hjef, 4^5és 5Ó0J2H, ABq, J Ù tíz, CH2£pCtí3f, '‘7s, 6-tí/, 5.63 /1H, d, J 7Hz, a-proton/, 7.46' 5.20 /5H, széles, aromásak?, 8.00-8.45 /3H, m, NHCHO és 7 ^mi &9p5ÏW, J, J7Hz, a-NHCO/. . b/ 7:c^-forma^rtádo -7 D-2-f( 3-/rnéÚÍ-szulÍonÍÍ/^2-oxo-imtcliäzopdiri-l -fl)-karboni)amino]-2- : ''^|<er^-'^^jtafiÉHK^^--^e^atospor#Qs4V'n4rtHuthsÖ|£nálc 10 18 20 25 ; - 5 ml jéghideg trifluor-ecetsavban feloldunk 0,67 g j07597TnmoTf 7 éí-föfmamlóo-7 /MÉ>-2-( (3-/metiT- sZü|fortíÍ/-2-óxo--imi(kzoUdin-l -ü)-karboniIamihóJ-.. -rf-fentl a<x:tamido)-cefajospoiánsáy-ft--butnészterO ésTkápott oldatot szobahőmérsékféten fél óráig keverjük. Azután szárazra pároljuk, toíuollal kezeljük és újra bepárofjuk. A maradékot hígított vizes nátrium-hidrogén-karbc^atban feloldjuk és etil -acetátial mossuk. Azután nát-* Hu^^foriddaf telíti ük . Az oldat jjff-ját normál sósávol(SlffT^^Wítjuk be és a terméket tetrahidrofurán és etil-ácetát 1:1 arányú elegyével extraháljuk. Az egyesített extráktumokat tömény sóoldattal mossuk, magnézipm-^Wt^^éájítjuk és szárazíá pároíjuk. A kapottszabad savat v§ben szwszpendáljtik és a pH-t hígított vizes ‘náfírum-bidrögén-karbonát oldattal 6,5-re állítjuk be. A kapott oldatot leszűrjük és liofítízálju'k. 0,054 g cftl szerinti nátríümsót kapunk. IQtermelés 84%. IR spektrum: ymax /Kßr/1765,1730,1675,1605, i525 an"1; : , 7^.-’ ■ NMR spektrum: 6 /D?Ö/ 1.93 / jH, s, OCÖCÍÍ3/, 2.85 és ïM ABq, ï I? Hz, 2-%, 32f |3h; &; m2m3i, 3.50-3.82 /4H, m, imidazoiidin-H-jei/, 4.35-475 / m, CH30CÖCH3 plus HŐD/, 5.Ú m-s, 6-H/, 5.35 /IH, s, a -proton/, 7.20-7.50 /5H, m, aromásak/ és 8.00 /IH, s, NHCHO/. -MIC /pg/ml/ P. mirabilis 889 1.0. 30 35 40 45 50 55 39. példa TJ 7 ß- \ P-2.-\ 14- eti\-2,3-dioxo-piperazin-1-új-kar- 60 böWűinmo\-2-/4-hidrpxifenil/ -acetamido )-7 a—formamido-cefaíosporánsav nátriumsójának ç0al)Mm. aj 7 ß-( D-2- [ 4-/benzü-oxi-karbonUoxi/-fenfl]-2^ -[ /4-etil -2,3-dioxo-piperazín -1 -ü/-karbonilaml-V ■' v;Av-:;_r. < ' , 'v' 65 ne] -acetamido)—7 <x—/metiltio/—cefaíosporánsav—(t— -butilészter) előállítása. «2* 40 ml tetrahidrofuránban, amely egy csepp dimetil-formamidot is tartalmaz, feloldunk 1,88 g /4 mmól/ D-2-[ 4-/bcnzUoxl-karboi^)^-f^j-2-^l-et£h-23 -dioxo -piperazin -1 - il/-karbonüamlnö]-ecetsayat & ezt az oldatot 1,02 g /8 mmól] oxalil kloriddal kezeljük. Másfél órás, szobahőmérsékleten történő, kezelés után az oldatot szárazra pároljuk, toíuollal kpveijuk és újra . be párolj uk.. A kapott sav-kloridpt SÖ nd diklór irtetánbnn feloldva cSeppcnként keverés közben 0ôC-on hozzáadjuk egy cïegyhez, amely 1,50 g /4 mipóV 7 j8-aminó-7 ex - /metiltio/-cefaípsporánSáv-(t -butilésztert) és 9.0 f g 4A-jelű molekula szűrőt tartalmaz. Az elegyet ezutíhf.. Ö-5°C közötti hőmérsékleten háromnegyed óráig, majd’ ezt követően szobahőnicisékleten egy és háromnegyed óráig keverjük, majd leszűrjük és a szűrletet száratíá p.f-7. roljuk. A nyers terméket 6tf-á$ sztííkagélen / < 23Ő tóáh~ASJMj kromátögraráljuk és így a cím szerinti végyüietnék^ és a 7 ß-( L 2 -j 4 -/berizolöxi-karbdnflóxi/-fehS]—2 - —I /4 etU-2^ -dióxi-piperazin-1 -tí/-karbonil - iaáno]-at¥.tan^o)-7 a-/metílÍió/:-^falqspöri^vH[t-;^tt-.K tilésztmének) szétválasztiiatatlan ejegyét kapjuk. /1,07 g/. Kitermelés 32%. ... . ÍR spektrum: y max /CU2C12/ 3380, 3275, 1785, 1765,,; sh, P40 sh, 1720,1695, 1 500, 1220 cm _í; NMR spektrum: 5 /CDCI3/ 1.21/311, t,J 7Hz,CH2CH3/,-1.54 /9H, s, C/CH3/3/, 2.Ö0 és 2.29 /3H, 2s, SCH3;, 2.08 /3H, s, ÖCOÜ]í3/, 3.19 és 3.38 és..3,27 és 3.45 /2H, 2ABq, J lTHz, 2 -H2/, 3.55 /4H, m, piperazin Cíl2 és - -CH2CH3/, 4.05 /2H, m, piperazin CH2/, 4.77 és 5 05 /2H, ABq, J !3Hz, C’{Í20(X)CH3/, 4.88 és 4.^0 0T^-' 6 -H-jeí/; 5267211, s, CH2fenil/, 5.64 /itt, d,J 9Hz, ö-proton/, 7.00 7.60 /10H, m, aromásak és 7 -títíj, és 10.02 /I H, d, J 7Hz, a-mCÖl. " ‘ " ;‘3 b/ 7 a-amino- 7 D-2 -[ 4-/benziI-oxr -karbqi^oxi/ fenü]-2 [ /4-etfl-23-dioxo - piperazin— —iI/-karboni|amino]-acetamido) cefalosporánsaív—(t-t utilészter) előáBítáa. 25 ml vízmentes dimetil-formamidbtm feloldunk 1,07 g /13 mmól/ 7 ß- ( DL -2 [ 4 /benziloxi -karboqM- oxl/—Fen il J—2—f M—etil—2’p—"^^xo^'plpi^àzï^—X—2j—karbonilamino ] - acetamido )~7 « —/metiltio/ — cefatósporársav - (t - butilésztert) ésazoídatot -S(fC-öíi mírogén atmoszféra alatt 3 ml dimetil formarrudban oldott 0,42 g 11,3 mmöl/ Tt»ikind-ä<»1äftal'J^k3fe’. 'Üiajd/«Bf; követően lm] dimetil -formamidbah tudott 0,024 g J1,43 mmól/ antmóniávai kezeljük.  teakcióeiegyet 1 ófáfekeverjük, miközben a bőmérsékjetet -8(T-ról -20uC-ra hagyjuk Felmelegedni, majd ezután etil acetátra öritjük és vízzel, rriajd tömény konyHaBoidatt^l jóí krinóssűlf. A szerzés mágnézium-szulfáttaí /mégszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 6Öras szüikagéléri krómatográfííjuk I < 230 me át ASTM/, 0^9 g cím szerinti vegyuletet kapunk. Kitermelés 28%. % V“’ : ÍR“spcktru‘m: y max /CH2Cf?/ 3380, 3275, 1785, 1765,' Í742Í1720,1695,i502,Í22Ö cm ; NMR spektrum: S/Ct)í:i3/ L21 ßfi, tj J Tfizj -&T!2Ctí3l, 1.53 /9H, s, C/CH3/3/, 2.08 /3H, s, ÓCÖCH3/, 2.60-3.20 /2.H, széles'liingulett, NH2/, 3.04 és 3.33 jltí, ABq, J I81|z, 2 -H2/; 3.65 /4H, m, piperazin CH2 és CH2CH3/, 4.00 /2H, m, piperazin CH2/, 4.72 és 4.98/2H, ABq, J 13HzrCH2'öCÖCH3?, 4-84 / 1H, s, 6 H/, 5.26'/2H; s, CH2fenil/, 5.57 / 1H, d, J 7Hz, cr-proton/, 7.10-7.57 31
