188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására

1

188 983

0,400 g 6 ß < D 2-amido 2- f 4-/bcnziloxi~ karboniloxi/ fenil] acctaniido)-6 «-formamido-penicilkinsav benzilésztert készítünk, annak N triklór-etoxi karbonil csoporttal védett kiindulási vcgyülctéből. Az amino vegyúletet 10 ml vízmentes tetraltidrofuránban fel- g obijuk és 0°C-on nitrogén atmoszféra alatt kevetjük. 0,112 g 3 /metil szulfonil/ -2 oxo -imidazolidin-1- karbonil kloriddal, majd ezt követően 0,05 g piridinnel kezeljük. A hűtő keveréket eltávolítjuk és a reakciódégyet szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük. Ezután betű- iq ményítjük, etil acetátban feloldjuk, tömény konyhasóoldattal mossuk és nátrium -szulfáttal szárítjuk. 60-as szilikagélen krotnatögrafájva / < 230 mesh ASTM/ és etilacetát ?s ctanol 19:1 arányú clcgycvel cluálva 0,150 g 6 ß - —i D-2 [ 4 /benziloxi karboniloxi/ fenil] -2- ((3 -metil szulfoniJ-2 - oxo imlda/olidin 1 il) karbonilamino]-acetamido) 6 «-formamido penicillánsav benzilésztert kapunk színtelen üveg formájában.

"ÍR spektrum: 7n,„ /CÍ1C13 3330, 3020, 1780, 1760 sh, 1735,1690,1665, 1505, 1355 és 1170; 20

NMR spektrum: 6 /CDC13/ 0.86 és 1.11 /611,2s,2 Cll3 k/, 3.4Ö/3TÍ, s, S03C'H3/, 3.6-4.1 /4H. m, NCH2CH2N/, 4.3? /1fi, s’lT-ií, 5 Ï2 és 5.20 /4H, 2s, benziles CH2 csoportok/; 5.50 /111, d, J 71Íz, NCHCO/, 5.54 /III, s, 5--II/, 7.09 és 7.49’ |4H, 2d, J 9llz, fenil/, 7.31 és 7.36/10H, 2s, 25 fenilek/, 7:99, 8.15 és 8.24 /3H, 3s, CHO és NH/, és 9.07 /1H, d, J 7Hz, NH/. ,

b/ 6 a-formamido-6 ß-< D—2-/4—hidroxi—fenti/—2—--[ /3-metil- szulfonil -2 oxo-imidazolidin -1 —il/— -“karbonil- amlno]~acetamido)-pcniciIlánsav nátritumőjána^ előállítása. ' , /

: ‘O.íöö gdioxánban és 10 ml vízben szigszpendált 10% pp^tum-tartalniú szénhgrdozós palládium -kajalizátort 15 percig eláridrogénezziik. Ehhez 2,5 ml dioxánban oldott, Ö.10Ö g 6 ß~< D-2-[ 4-/benziloxl-karbomloxï/ -fenil ]-2- [ /3-metil -szulfonil -2 -oxo- imidazoli din -1 -il!-karbonilamino ]-acetamido )-6 (x formami do - penicillánsav -benzilésztert adunk, és a hidrogénezést atmoszféra nyomáson addig folytatjuk, amíg a védőcsoport eltávolítása teljessé nem válik. /kb. 2 óra/. A kapott elegyet 1 ml vízben oldott 0,010 g nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük, majd leszűrjük. A dioxánt elpárologtatjuk a szűrletbői és a visszamaradt vizes oldatot etilacetáttal raosuje. A vizes oldatot ezután liofdizálva 0-074 45 g 6 a-fornvamido- 6 ß~( D-2-/4-hidroxi - fenil/—2—-[ /3—metil—szuIforü 1—2■-óxo-imidazolidin-l -il/-kar-bondamino] -acetamido) -penicillánsav-nátriumsót kapunk.

50

55

ÍR spektrum: 7inax W 3320,3010,2970,2920,1770, 1730,1675,1610,1515,1355 és 1170 cm ;

NMR spektrum:6 /D20/ 0.88 és 1.24 /6H, 2s, 2 -CH3> k/,

3.2-9 /3H, s, S02CH3/, 3.80 /4H, széles NCH2CH2N/, 499 /1H, s, Sffl, 5.27 /ïII. s, NCHCO/, 5.49 /IH, s, 5- -H/, 6.79 & 727 /4H, 2d, J 9 Hz, feni!) és 8.01 /lH,s, CHO/.

MIC /pg/ml/ P. mirabilis 889 0.1.

25. példa

6ß-(D2\/5 etoxi karbonil imidazol-4 il/-karbonilamino] 2-/4 hidroxi fend/ acetamido) 6a formamido penidlldmav nátriumsőjdnak előáliildsa.

30

35

40

60

65

a/ 6 ß~ { D-2 -[ 4 /benziloxi-karboniloxi/ fcnil]-2- -[/5-etoxi karbonil-imidazol 4 il/ karbonilamino] -acetamido) - 6 ö -formamido penicillánsav benzilés/.tcr előállítása.

0,400 g 6 (3-< D-2-amino 2 [ 4 benziloxi karboniloxi/ fcnil] acetamido) -6 « formamido pcnicillánsav benzilésztert, melyet a megfelelő N triklór etoxi karbonil származékból készítettünk, feloldjuk 15 ml vízmentes diklór metánban. Az oldathoz 0,246 g

5,10 dioxo 5,10 diludro dümidazo [1,5 a-t’ 5’~d] pirazin-1,6 dikarbonsav dietilésztcrt és 0,039 g piridint adunk és az clegyet szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. A terméket centrifugálva eltávolítjuk a a szilárd anyagot és a felül elhelyezkedő réteget betöményítjüL, o 60-as szilikagékm kromatografáljuk / > 230 mcsh cs 230 400 mesh 1:1 arányú elegyén, ASTM/. Az eluálást kloroform és ctanol 1 £) aránytól 4:1 arányig terjedő ciegyével végezve 0,162 g 6 ß ( D-2 [ 4-/benziloxi-karboniloxi/ - feni! ] 2 J/S"-c'toxi karbonil imidazol—4 il/-karbonilamino I acetamido) -6 « -formamido- pcnicUlánsav benzilésztert kapunk kristályos szilárd anyag formájában. Olvadáspont 216 220°C. Bomlik /Kloroform és etilacctát clegyből átkristályosítva/.

ÍR spektrum: ymax /C11C13/ 3260, 2980, 1770, 1750 sh, 1695, 1640,1580, 1520,1510 és 1490 cm

NMR spektrum: <5 /CDCI3/ 0.95 és 1.11 /6H, 2s, 2-CH3>K 1.48 /3H, t, J 71 íz, C1I3 of ÖEt/, 4.34 / 1H, s, 3 II/,

4.56 /2H, q, J7Hz, 0C112/, 5.11 és 5.18 /4H,2s, benziles CH2~k/, 5.50 /1H, s, 5-11/, 6.49 /1H, d, J 8 Hz, NCH-CO/, 6.95 és 7.54 /4!l,2d, J 8 Hz, fcnil/, 7.2-7.4 /UH, m, fentiek és NH/, 7.74 /III, s, imidazol CH/,8.08 /1H, s, CHO/, 9.67 /111, széles, szingulett, NH/ és 11,79 /III, d, J 8 Hz, NH/;

Elemanalízis a C39H38N60,, S képlet alapján számított: C, 58,6% H, 4.8% N, 10,5% talált: C, 58,3% H 4,8%, N 10.7%.

b --(D~2-[ /5-etoxi-karbonil- imidazol —4—il/— -karbonilamino ]-2 ~/4 -hidroxifenil/ acetamido) (> a-formamido-peniciilánsav nátriumsójának előállítása.

10 ml dioxán és 2,5 ml víz elegy ében 0,070 g; 10% palládium -tartalmú szénhordozós palládium-katalizátort szuszpcndálunk és 15 percig előhidrogénézzűk. Ezután 5 ml dioxánban oldott 0,070 g, 6 ß -( D-2-[ 4 - -/benziloxi -karbonilpxi/-fenil]-2-f /5 -etoxi -- karbonil -imidazol—4 -íl/ - karböniíamino ] acetamido) - 6á~ -formamido -penicillánsav - benzilésztert hozzáadva a katalizátorhoz, á2 elegyet atmoszféra nyomáson 3 óráig hidrogénezzük. A vékonyrétegkromatográfia szerint a reakció eddigre teljesen végbemegy. Az elegyhez 1 ml vízben oldott 0,074 g nátrium- hidrogén karbonátot adunk és_ a katalizátort "szűréssel eltávolítjuk. A kapott oldatot kis térfogatra bepárolva eltávolítjuk a dioxánt, majd etil- ■ -acetáttal mossuk és liofÜízáljuk. 0,050 g 6 j3-< D-2- [ /5-etoxikarbonil-imidazol-4-i]/ -karbonil--amino]--2-/4 -hidroxi fcnil/ -acetamido) -6 a- formamldo, penicillánsav—nátriumsót kapunk._________

!R spektrum: 7max/KBr/ 1765,1680,1605,1510 cm NMR spektrum: 6 /D20/ 0.85 és 1.22 /6H, 2s, 2—CH3/,

! .25 /3H, t, J 7 Hz, etanol CH3 csoportja/, 4.08 /1H, s,

3-H; 4.21 /2H, q, J 7 Hz, OCH2/, 5.41 és 5.49 /2H,2s,

5-H és NCHCO/, 6.80 cs 7.32 /4H, 2d, J 8 Hz, fend/,7.72 /1H, s, imidazolil 2—H/ és 8.03 /1H, s, NCHO/.

MIC /írg/ml/ P. mirabilis 889 10.

22