188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására

1

188 983

2

do) penicillánsav nátriumsójának előállítása.

200 mg /0,31 mmól/ 6 a -formamido— 6/3-(D— 2 [ /4 c til -2,3 -dioxo-piperazin-1 -il/—karbonilamino]-2- fenil -acetamido)-penicillánsav—bcnzilésztert feloldunk 15 ml tetrahidrofuránban és az oldathoz 10 mletanolban és 1 ml vízben szuszpendált 200 mg, 10% palládium tartalmú szénhordozós palládium-katalizátort adunk, melyet előzőleg 15 percig hidrogéneztünk. Az clegyet ezután 2,5 óráig hidrogénezzük, majd a katalizátort leszűrjük és lügítolt nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A s/űrletet etil—acctáttal mossuk, nátrium-kloriddal telítjük cs 1,5 pH-ra savanyítjuk. A termék extrákcióját tetrahidrofurán és etil-acélát 1:1 arányú clegyévcl végezzük. Áz egyesített extraktumokat tömény konyhasóoldattal mossuk, magnézium -szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 0,12 g szabad savat kapunk.

NMR spektrum: 8 [ /CD3/2CO/ ] 1911, m, gem

dimetilek és -CÍÍ2CH3/, 3.20-4.20 /6ll, m, piperazin CH2,s, ésCH2Cll3/, 4.40 /1H,s, C-3 proton/, 5.70/1H, s, C.-5 proton/, 5.82 /Ill, d, J^Hz, a -proton/, 7.3Ô-7.90 /5H, m, aromások/, 8.30 /1H, s, formil proton/,

8.57 /111, s, 6 ß- amido-proton/, 9.06 /1U, s, formamido -proton/.

. Ezt a savat feloldjuk tetrahidrofuránban és nátriumsóvá alakítjuk úgy, hogy metil-rzobult-ketonban oldott 2 nófniálnátriíiiin etil-hcxanoátot majd étert adunk hozzá... A, terméket leszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 13Q mg cím szerinti penicillint kapunk. Kitermelés 72%. A ílplc egy csúcsot mutat.

IR spektrum : y /Kör/ 1765, 1710,1675, 1600, 1515 cm , , ;

NMR spektrum: 5 /D20/ 0.90 1.50 /9H, m, gem dimc.tilek és -C1í2CH3/, 3.10 -3.95 /6Í1, in, piperazin CII2, s és CH2CH3/, 4.02 /III, s, C -3 - proton/, 5.37 /llf, s, C-5 proton/, 5.50 /Hl, s, Oí-proton/, 7.4Ó /5H,s, aromások/ és 8.07 /1H, s, formil proton/.

MIC I I P. mirabilis 889 0.2.

5. p é lda

6 a-formamido 6 ß iü-2[/4 etil- 2,3-dioxo pipera- 2in-1 -il/ karbonil- amim \ -2 -/4 - hidroxi -fenil/ aeetamido) -penicillánsav nátriumsójának előállít Aon

aj 6 a-mctiltio -6 ß-( D- 2-[ /4 - etil 2,o -uioxo- pfperazii.1 1 il/ karbonif-amino]-2 /4 -benziloxi karboniloxi fenil/- acetamido) -penicilliánsav bcn/.ilcszter előállítása.

12,2 mmól D-2 [ /4 etil 2,3-dioxo piperazin -1 il/ -karbonilaminő ! -2-/4—benziloxi—karbönifoxi- fenil/—acetilkloridot feloldunk 60 ml vízmentes diklór -metánban és az oldatot cseppenként hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amely 100 ml diklór—metánban 13,42 tn mól /1,1 g ekvivalens mennyiségű/ 6 ex- mctiltio 6 ß-amino penicillánsav bcnzilésztert és 1,45 g /18,3 mnról/ piridint tartalmaz. A hozzáadást jégfürdő hőmérsékletén végezzük. A reakcióelcgyet 30 percig keverjük 0°C- on, majd további egy óráig szobahőmérsékleten. Azután szárazra pácoljuk, etil acetátban feloldjuk, majd hígított sósavoldattal, és utána hígított nátrium—hidrogén karbonát-oldattal, végül tömény konyhasóoldattal mossuk, azután megszárítjuk, bepároljuk és szilikagélen kromutografáljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk meg 19%-oskihozatallal, 15% L-izomérrel együtt. ___

IR spektrum: I) -izoméi : 7max /CIÍ2C12/ 3250, 1780, 1765, 1750, 1718, 1715,1680,/sh/, 15Û0, 1220 cm"1; NMR apektrum: 5 [ /CD3/2CO ] 1.07 és 1,21 /6H, 2s, gem dimetilek/, 1.16 /3II, t, J7IIz, CH2CH3/, 2.28/3H,

s, -SCI{3/, 3.47 /2H,q,J7Hz, -CH2CH3/, 3.68 /2H,m, piperazin -CII2/, 4.01 /2H, m, piperazin -CH2/, 4.37 /III, s, C-3 proton/, 5.19 /2H, s, észter -CII2/, 5.25 120, s, karbonát - CH2/, 5.42 /1H, s, C—5 proton/, 5.71 /1H, d, J7Hz, D20-s lecserélésekor szinguletre esik össze, a -proton/, 7.10-7.70 /14H, m, aromások/, 8.77 /Hl, s, D20-val lecserélhető, 6 -amido-proton/, és 10.01 /1H, d, J7Hz, D2Q-val lecserélhető ß -amido -proton/.

ÍR spektrum: L- izomér: 7max /CH2CU/ 3280, 1750, 1765,1755,1720,1690,1500,1215 cm'*;

NMR spektrum: 5 [ /CD3/2CO ] 1,16 /3II, t,J7Hz, -CH2 CII3/, I.35 és 1.51 /6H, 2s, gem dimetilek/, 1.95 /3H,s, -SCII3/, 3.47 /2I1, ej, J71Iz, -CH2CH3/, 3.68 /2H, m, piperazin -Clf2/, 4.01 /2II, in, piperazin CH2/,4.45 /III, s, C 3 proton/, 5.22 /2I1, s, észter -CH2/, 5.27 /211, s, karbonát ClI2/, 5.46 /111, s, C-5 proton/, 5.72 /1H, d, J71lz, D20 lecseréléskor szingulettre esik össze, a-proton/, 7.1Ö 7.70 /14H, in, aromások/, 8.82 /IFI, s,D20- va! lecserélhető, 6 ß amido proton/ és 10.02 /1H, d, J7!lz, l)20-val lecserélhető -amido proton/.

bI 6 tt amino 6 ß-( D -2-[ /4-ctü-2,3 -dioxo-P/P013' z.in l d/ karbonilaminoj-2- /4 -benziloxi -karboniloxi fcnil/ acctamido)-pcnicillánsav benzilészter előállítása

1.75 g /2,!8 mmól/ 6’a--mctiltio-6 ß-(D-2- [ .'4 etil - 2,3 - d.iqxo piperazin -1 -il/- karbonilamino]-2-/4 benziloxi karboniloxi-fenil/-acctamido)-penicillansáv benz.ilés/.tert. feloldunk 30 nil vízmentes dimetjl- forinamidban -50°C-on nitrogén atmoszférában. Az oldatot 4.ml dimetjl t'ormainidban oldott 0,1 g /2,l8 mmól/ merkuri -acétátlal, majd ezt követően rögtön 2 ml din .etil formamidban oldott 41 mg /2,4 mmól/ vízmentes ammóniával keverjük. Az clcgyct -50°C és -30°C hőmérsékleten egy óráig keverjük, majd etil -acetátra öntjük és vízzel, majd tömény konyliasóoldattal mossuk. Magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk.

1,56 g lényegében tiszta terméket kapunk. Kitermelés 93%.

IR spektrum: 7m.u /C1J2C12/ 3280, 1780 /sh/, 1765, 1750,1720, 1695,1680 /sh/, 1500. 1220 cm »;

NMR spektrum: fi [ /CD3/2C0 j 0.80-1.50 /9H, m, gem dimetilek és - Ci f2 Cl I3/, 3.02 /2H, széles szingulett, — Nli2/, 3.25 3.80 /4II. ni, piperazin Cll2 és ClUCH3/. 3,80 4-20 /2M, m, piperazin CI12/, 4.39 /Ili, s, C—3 proton/, 5,19 /2II, s, észter-CII2/, 5.28 /2H, s, karbonát -Cll2/, 5.43 /III, s,C 5 proton/, 5.75 /UI,d, J7Hz,á - -proton/, 7.10 7.90 /1411, m, aromások/, 8.87 /1H, s, 6 /3—amidoproton/ és 10.15 /IH. d, J7llz, a amido-pro tori/.

c/ 6 a formamido 6 ß ( D -2 [ /4 etil-2,3—dioxo-piperazin 1 il/ karbonil --aminő]- 2-/4—benziloxi —

- karboniloxi fenil/ acetamido) penicillánsav—benzilészter előállítása,

1,56 g 12,0 mmól/ 6 a amino 6ß <D-2-f /4—

- etil -2,3 -dioxopipCrazin I il/ -karbonil-amino]—2—

/4 -bcnzi)oxÍT karboniloxi -fenil/ acetamido)—penicillánsav-bcnzilésztert feloldunk 60 m) vízmentes diklór -metánban 0°C-on és az oldatot 1,55 g 720 mmól/ piridinnel cs 0,88 g /1Û tumól/ hangyasav-ecetsav-anhidriddel kezeljük. A reakcióelegyet 0°C-on negyed óráig keverjük, majd ezt követően szobahőmérsékleten további egy óráig. Ezután 0,1 normál sósavoldattal mossuk, majd pedig hígított nátrium hidrogén karbonát- oldattal és tömény konyhasóoldattaj. Magnézium- szulfáttal szárítjuk, leszűr-13

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65