188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására

188 983

1

sárga habot szilikagél oszlopon tisztítva 0,83 g tiszta terméket kapunk fehér hab formájában. Kitermelés 64%.

ÍR spektrum: ,ymax/CH2Cl2/ 3400, 3325, 1788, 1745, 1690,1530,1355,1320 cm"1 \

NMR spektrum: 8 /CDC13/ 1.30 |6H, széles szingulett, gém dimetilek/, 2,11 és 2,20 /3H, 2s, -SCH3 diasztereoizomerek/, 4.42 /1H, s, C-3 proton/, 4.85 /1H, s, ct-proton/,

5.19 /2H, s, benzilészter CH2/, 5.59 /2H, s, PNB észter CHj, 5.56 /1H, s.C-5 proton/, 7.10-7.65 /12H,m,âïm mások/ és 7.90-8,30 /3H, m, aromás és amido-proton/. b/ 6 oí- amino 6 ß-[ 2-/p-nitrobeÄjü-karbonil/-2-fenil-acetamido]-—penicillánsav -benzilészter előállítása

10 ml dimetiformamidban oldott 390 mg /0,6 mmól/ 6 a-metiltio-6 ß-[ /2—/p-nitrobenziloxi-karbonil/—2—fenil -acetamidoj-penicillánsav—benzilésztert -40°C-on nitrogén atmoszférában 190 mg /0,6 mmól/ merkuri-acetáttal kezelünk, melyet 1 ml vízmentes dimetil-formamidban oldottunk, majd ezt követően rögtön 0,5 ml dimetil-formamidban oldott 11 mg/0,66 mmól^ vízmentes ammóniával kezeljük. Azelegyet -40° és -10 C közötti hőmérsékleten keverjük, majd éterbe öntjük és vízzel, illetve sóoldattal mossuk. Magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 310 mg látszólag tiszta terméket kapunk fehér hab formájában. Kitermelés 84%. NMR spektrum: /CDC13/ 1.31 /6H, széles szingulett, gern, dimetilek/, 2.63 /2tt, s, amino protonok/, 4.42 / 1H, s, C-3 proton/, 4.73 / 1H, s, o:—proton/, 5.20 /2H, s, benzil—észter CH2/, 5.31 /2H, s, PNB észter CH2/ 5.41 / 1H, s, C-5 proton/, 7.2o-7.60 /12H, m aromás/, 7.86 /1H, s, amido-proton/ és 8,20 /2H, part ÂA’BB’, PNB aromás/, c/ 6 a -formamido-6 ß [ 2-/p-nitrobcnziloxi-karbonil/—2-fenil-acetamidoj-penicillánsav—benzilészter előállítása _____- _

20 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk 310 mg IQß mmól/ 6 a-amino-6 ß-[ 2-/p-nitrobenziloxikarbonil/ -2—fenil -acetamidoj-penieillánsav-benzilésztert és az oldatot 0°C-on először 400 mg /5 mmól/ piridinnel, majd 220 mg /2,5 mmól/ liangyasav ecetsav -anhidriddel kezeljük. A reakcióelegyet 0°C és 5°C közötti hőmérséklcten egy óráig keverjük, majd 0,5 normál sósavval, hígított nátrium hidrogén karbonát -oldattal, majd tömény sóoldattal mossuk. Magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. 250 mg nyers terméket kapunk. Ezt szilikagélen tisztítva 220 mg kívánt terméket kapunk fehér hab formájában. Kitermelés 69%.

IR spektrum: 7max /CH2C12/ 3400, 3315, 1795, 1750, 1700, 1690 /sh/, 1530, 1355 cin”1 ;

NMR spektrum: 8/CDCl3/ 1.26 /6H, széles szingulett, gém dimetilek/, 4.42 és 4.46 /1H, 2s, C-3 proton diasztereoizomérck/. 4.85 /1H, széles szingulett, cr-proton/, 5.18 /2H, s, benzil—észter CH2/, 5.27 /2H, s,PNB észter CH2/, 5.70 /lH,s,C-5 proton/, 7.10-7.60 /12H, m, aromások/ és 7.9o 8.70 /5II, m, aromások, amido és formil—protonok/; m/c 557, 486,377,270,249, 212,136,114,91. d/ 6 a-formamido-6 ß [2 karboxi-2-fenil acetainido/ -penicillánsav dinátriumsójának előállítása.______

200 mg /0,31 mmól/ 6 a- formamido-6 ß-[ 2-/ /p nitrobenziloxi karbonil/-2-fenil acetamidoj-penicillánsav-benzilészter 10 ml tetrahidrofurános oldatát hozzáadjuk 200 mg 10% palládium-tartalmú szénhordozós palládium katalizátorhoz, melyet 10 mletanolban és 1 ml vízben szuszpendáltunk és melyet előzőleg már egy óráig hidrogéneztünk. Az elegyet ezután 3 óráig hidrogénezzük, majd a katalizátort leszűrjük és hígított nátrium hidrogén karbonát -oldattal mossuk. A szűrlc-2

tét 3x30 ml etil—acetáttal mossuk, majd 1 normál sósavval 1,5- pH-ra savanyítjuk. A terméket 3x30 ml etilacetáttal extraháljuk és az összegyűjtött extratumokat tömény sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. 110 mg szabad savat kapunk színtelen olaj formájában. Ezt feloldjuk acetonban, majd 260. pl j0ß2 mmól/ metil-izobutil-ketonban oldott 2 normál nátrium-etil—hexanoát-oldattal, majd vízmentes éterrel kezeljük. A kapott csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 103 mg kívánt terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés 77%. Hplc egy csúcsot mutat.

IR spektrum: 7max /KBr/ 1765, 1665, 1600 cm”1. Free acid:/szabad sav/.

NMR spektrum: 8 [ /CD3/2CO] 1.10-1,70 /6H, 4s, gém , dimetilek diasztereoizomerek/, 4.41 és 4,48 /1H, 2s, C-3 proton diasztercoizomerel/, 4,89 /1H, s, a -proton/, 5.66 /1H, sí C-5 proton/, 7.20-7.80 /m, aromások,-C02H és víz/ és 8.10-9.10 /3H, m, amido- és formildiasztereoizomerek/.

MIC / ju/ml/ P. mirabilis 889 50.

3. példa

6 a -formamido-6 ß -[ 2-karboxi-2-/3-tienil/-acetamido]-penicilldnsav-dinátriumsójának elöáUitdsa. a / 6 0í-metiltio-6 j3-[ 2-/p-njtrobenziloxi-karbonil/--2 —/3 -tie nil/ace tamido ]-peniciállánsa v-benzilészter előállítása. __ — ____________

1,76 g 6 ^-amino-6 a-/metiitío/-penicilIánsavbenzilészter és 1,13 g NN’-óiciklohexil-karbodiimidnek 10 ml tetrahidrofurános oldatát keverés közben 0-5°C-ra hűtjük és 10 ml tetrahidrofuránban oldott 2—/p-nifrobenziloxi -karbonil/-2-/tien—3-il/—ecetsav cseppenként hozzáadott oldatával reagáltajuk. A reakcióelegyet 0-5°C hőmérsékleten fél óráig keverjük, majd 18 óráig 4°C-on tartjuk. Ezután etil-acetáttal hígítjuk és a kicsapódott N,N’-diciklohexil-karbomidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet szárazra pároljuk vákuumban és a kapott fehér habot szilikagélen kromatografáljuk. /230 mesh ASTM/ így a cím szerinti vegyület 2,67 gr-ját kapjuk meg. Kitermelés 81%

' IR spektrum: 8max /CH2C12/ 3390) 3320

, 1785, 1748, 1695, 1525,1350,1318 cm”1;

NMR spektrum: 8 /CDC13/ 1,31 /6H, s, gém dimetilek/, 2.15 és 2.21 /3H, 2s, -SCH3 diasztereoizomerek/4.44 /1H, s, C-3-proton/, és4.99 /1H,2s,itt-proton-diasztereoizomérek/, 5.20 /2H, s, benzii-észter Cff2/, 5.32 /2H, s, PNB-észter CH2/,—5.58 /1H, s, C-5 proton/, 7.10— -7.60 /10H, m, aromások/, 7.85 és 7.91 /lH,2s,amido diasztereoizomerek/ és 8.20 /2H, part AA’BB’, PNB aromások/; mle 655, 607, 550, 456, 303, 276, 250, 136, 114,91.

b/ 6 Oí— amjno—6 (3- [ 2—/p -nitrobenziloxi -karbonil/— -2—/3—tieníl/—acetarnido]— penicillánsav-benzilészter előállítása _

1,33 g 12 mmól 6 Oí-mctilüo-6 /3-[ /2—/p -nitrobenziloxi — karbonil/—2-/3-tienil/-acetamido]—penicillansav- benzilészterének 30 ml dimetilformamidos oldatát -40 C-on nitrogén atmoszférában 3 mL vízmentes djmetilfomiamidban oldott 0,64 g /2 mmól/ merkuri-acetáttal kezeljük. Ezt követően rögtön 1 ml dimetil-forma midban oldott 38 mg 12,2 mmól/ vízmentes ammóniát adunk hozzá. Az elegyet -4ü°C és -10°C közötti hőmér sékleten egy óráig keverjük, majd éterre öntjük és vízzel illetve tömény sóoldattal mossuk. Magnézium-szulfáton

11

; 5

10

15

20

2l

30

35

40

45

50

55

60

65