188965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil, 4-hidroxi-acetanilid-tartalmú oldat előállítására
1 188 965 2 A találmány tárgya eljárás stabil, analgetikus, antipiretikus hatású, 4-hidroxi-acetanilid (paracetamol) tartalmú oldat előállítására. A paracetamol hatóanyagot tartalmazó oldatot a Br. Pharm. 1973 ismerteti az alábbi összetételben. Paracetamol 24 g Etilalkohol 96 g Propilénglikol 104 g Kloroform 1,47 g Invert cukor szirup 401,7 g Amaranth oldat 2,0 g Raspberry Juice 25 g Glicerin 580,3 g Fenti összetételű oldatban a tárolás folyamán szobahőmérsékleten fél év elteltével paracetamol kiválást ész• leltünk. A tárolás folyamán az oldat színe sem volt stabil, bordóból narancsvörösre változott. A fenti összetételű oldathoz az invert cukor alkalmazása a technológiát bonyolultabbá tette. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a fenti hátrányok kiküszöbölhetők, és a paracetamol-tartalmú oldat előállítása egyszerűbb, üzemi méretben könnyebben megvalósítható, ha a paracetamol oldatot az alábbi öszszetételben állítjuk elő. Paracetamol 24 g Etilalkohol 96,0 g Propilénglikol 210,0 g Kloroform 1,473 g Szaccharóz 225 g Ariavit rot 0,022 g Málna aroma 0,342 g Deszt.víz 185,0 g Szorbit 70%-os oldat 460 g Azt tapasztaltuk, hogy a fenti összetételű rendszerben paracetamol kiválás 3 év elteltével sem történt. Eredményeinket az alábbi fizikai-kémiai adatokkal igazoljuk. Moláris oldáshő Moláris oldáshő Hőfok Br. Pharm. Találmány vált. szerinti összetétel szerinti összetétel 25/30 3101 kai. 4243 kai. 30/50 3462 kai. 4206 kai. 25/50 3384 kai. 4214 kai. A két különböző rendszer moláris oldáshőjét a paracetamol 25 °C, 30 °C és 50 °C hőmérsékleten, Buchbökféle készüléken mért telítési koncentrációját mérve a Clapeyron-Clausius egyenletből számítottuk. A találmány szerinti rendszerben a moláris oldáshő értéke, mint az a fenti táblázatból látható, a Br. Pharm, szerinti rendszerben mért moláris oldáshő értékénél jó-Paracetamol Paracetamol találmány szerinti Br. Pharm, szerinti telítési koncentrációi telítési koncentrációi mg/100 ml M/1000 ml mg/100inl M/1000ml 25 °C-on 4,167 0,2753 3,907 0,2584 30 °C-on 4,685 0,3098 4,260 0,2817 50 °C-on 7,217 0,4773 6,078 0,4020 va) nagyobb. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti oldószer-rendszerben nagyobb az oldott anyag-oldószerrendszer közötti kölcsönhatás, azaz nagyobb a szolvatáció mértéke. Termodinamikai egyensúlyi szempontúi ebből az következik, hogy a találmány szerinti oldószerrendszer kevésbé reagál az összetétel-változásokra — például magasabb hőmérséklet okozta párolgási veszteség —, azaz stabilabb a Br. Pharm, szerinti, kisebb moláris oldáshővel rendelkező oldószer-rendszernél, a rendszerbő! hatóanyagkiválás nem történik. Kinetikai szempontból a magasabb oldáshő értékből a nagyobb szolvatáció miatt a hatóanyag oxidációval és egyéb behatásokkal szembeni magasabb stabilitása következik. A találmány tárgya tehát eljárás stabil, 4-hidroxiacetanilidet, propilénglikolt, etilalkoholt, kloroformot tartalmazó oldat előállítására, oly módon, hogy a 4- hidroxi-acetanilidre vonatkoztatva 13-15 előnyösen 13,5 súlyrész vizet, 12-15 előnyösen 13,4 súlyrész szorbitot, 8-9 előnyösen 8,75 súlyrész propilénglikolt, 9-10 előnyösen 9,4 súly rész szaccharózt etilalkohollal, kloroformmal, íz- és aromaanyagokkal elkeverve oldattá alakítunk. A találmány szerint eljárva stabil, a hőfokváltozás okozta oldószerösszetétel-változásnak ellenálló paracetamol oldatot kapunk. Tárolás, magasabb hőmérsékleten történő forgalmazás (trópusokra történő szállítás) alatt hatóanyagkiválás a találmány szerinti rendszer magasabb moláris oldáshője miatt nem történik. További előny, hogy a találmány szerinti összetételben alkalmazott szorbit a Br. Pharm, szerinti összetételben alkalmazott glicerinnél könnyebben hozzáférhető anyag. A szaccharóz invert cukor helyett történő alkalmazása színstabilitást és egyszerűbb gyártástechnológiát eredményez. A találmány szerinti eljárást az alábbi példán mutatjuk be: 1. példa a) Szorbit tartalmú szaccharóz szirup készítése: 225 g szaccharózból és 175 ml vízből szirupot készítünk oly módon, hogy a tömény oldatot állandó keverés mellett felforraljuk és 3 percig forrásban tartjuk. Szobahőmérsékletre történő hűtés után 460 g 70%-os szorbit oldatot adagolunk. A kapott szirup redukáló cukor tartalma dextrózban kifejezve 0,2%. b) Festék oldat készítése: 0,029 g Ariavit rot-ot 10 g desztillált vízben oldunk. c) Paracctamol-szorbit hatóanyag kombinációt tartalmazó elixir készítése: 96 g etilalkohol, 210 g propilénglikol és 1,45 g kloroform elegyében 24 g paracctamolt oldunk. Az oldathoz hozzáadjuk a málna aromával ízesített festékoldattal színezett, a fent leírt módon elkészített szorbitos cukor szirupot. Az elegyet keveréssel homogenizáljuk, majd 0,2 att nyomás mellett GAF típusú szűrőn szűrjük és az alábbi összetételű szirupot kapjuk. Paracetamol 24 g Etilalkohol 96,0 g Propilénglikol 210,0 g Kloroform 1,473 g Szaccharóz 255 g Ariavit rőt 0,022 g Málna aroma 0,342 g Deszt. víz 185,0 g Szorbit 70%-os oldat 460 g 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
