188937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-cefem- 4-karbonsav-származékok előállítására
1 188 937 2 6. példa 1. 1,81 g oxalil-ktoridot adagolunk —5-0 °C közötti hőmérsékleten 1,15 ml dimetil-formamidot tartalmazó 45 ml kloroformhoz és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 15 percen át. Ezután 4,90 g (Z)-2-[2- /tritil-amino/'tiazol-4-il]-2-[/2 -pirrolidon -3 - il/-oximinolecetsavból (1-izomer), 0,97 g trietilaminból és 45 ml kloroformból készült oldatot adunk —30 °C-on a reakcióelegyhez. A keveréket ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 5 percen át, majd 70-amino-3-/l-piridinio-metiI/-3- cefém4-karboxilát kloroformos oldatát, amelyet 5,8 g cefém vegyület dikJorid só 45 ml kloroformban való szuszpendálásával, majd ehhez 12,7 ml N,0-bisz-|trimetil-szilil/-acetamid hozzáadásával készítettünk, adjuk hozzá —30—10 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 30 percen át, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 100 ml 80 %-os vizes hangyasavat adunk és a vizes keveréket egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 110 ml vizet adunk az elegyhez és az oldhatatlan csapadékot leszűrjük, A szűrletet etilacetáttal mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot vízben oldjuk és Dianion HP-20 (bejegyzett márkanév, a Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Japán, terméke) nemionos polimer gyantán oszlopkromatografáljuk. Az oszlopot vízzel mossuk, majd 20 %-os vizes metanollal eluáljuk. A cefalosporin vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék hoz acetont adu8k és a porszerű csapadékot leszűrjük. 2,22 g 70-[(Z}2-/2-amino-tiazol4-ii/-2-[/2-pirrolidon-3-i!/-oximino]-ace!atnido]-3-/l -piridinio-metií/-3 -cefcm-4- karboxilátot (1-izomer) kapunk. A balraforgató izomer másik elnevezése : 7/3 [(Z)-2-/2-aniinotia/ol-4-i!/-2-[( 3S)-2- piirolidon-3-il/-oximino]-acetamido]-3-/i-piridinio-metil/- 3-cefém4-karboxilát. NMR (D20) 5: 2,2-2,7 (2H,m), 3,1 -3,8 (4H,m), 5,05 (lH,t,J = 7Hz), 5,28 (lH,d,J = 5Hz), 5,36 (lH,d,J = 14Hz), 5,63 (lH,d,J = 14Hz), 5,87 (lH,d,J = 5Hz),6,98 (lH,s), 8,10 (211,t,J = 7,5Hz), 8,57 (lH,t,J - 7,5Hz), 8,98 (1 H,d,J = 7,5Hz). [a]^° = -38,0° (C = 1, H20). 7. példa 13 g nátriumjodid cs 4 ml víz clegyét 80 °C-on keverjük, majd 3,6 g piridint és 3,2 g 7j3-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-[/2-pirrolidon-3-il/-oxiinino]-acetamido]-cefalosporin savat adunk hozzá és a reakcióelegyet egy órán át 75—80 °C-on keverjük. Ezután lehűtjük cs 150 ml vízbe ontjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml vízben oldjuk és az oldat pll-értékét 1 -re állítjuk be 2 n sósav segítségével. Az oldhatatlan csapadekot leszűrjük, a szűrlctet etilacetáttal mossuk, ezután pH-értékét 6 értékre állítjuk be 2 n nátriumhidroxid segítségével és az oldatot vákuumban 30 ml térfogatra töményítjük. Az így kapott oldatot Dianion HP—20 (bejegyzett márkanév, a Mitsubishi Chemical industries Ltd., Japán terméke) nemionos polimer gyantán oszlopkromatograiáljuk. Az oszlopot vízzel mossuk, majd 20 %-os vizes metanollal eluáljuk. A cefalosporin vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz acetont adunk és a porszerű csapadékot leszűrjük. 0,67 g 70-[/Z/ 2-/2-amino-tiazol4-il/-2-[/2-pirrolidon-3-il/-oximino]-acetamido]-3-/l-piridinio-metil/- 3-cefém4-karboxilátot kapunk. A termék fizikai-kémiai jellemzői megegyeznek a 4. példában kapott termékével. 8. példa 1. 1.5 g /Z/-2-[2-/tritil-amino/-tiazol4-il/-2-[/l-metil-2- pirrolidon-3-il/-oximino]-ecetsavat oldunk 50 ml tetrahidrofuránban, majd 1,4 g benzhidril-70-amino-3-[/lmetii -1 H-tetrazol-5-il/-tiometil]-3-cefém4-karboxilátot, 0,6 g 1-hidroxi-benzotriazolt és 0,92 g diciklohexil-karbodíimidet adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a 3. példa 1. pontja szerinti eljárásnak megfelelően dolgozzuk fel a reakcióelegyet. 1.58 g benzhidril-70-[/Z/-2-/2-[tritil-amino]-tiazol4-il/-2- [/I -metil-2-pirroIidon-3-il/-oximino]-acetamido]-3-/l-metil-1 H-tetrazol-5-il/-tiometil/-3-cefém4-karboxüátot ka-30 pU,lk^ NMR (CDCI3) fi : 2,2-2,6 (2H,m), 2,75 (3H,s), 3,1 — 3.5 (2H,m), 3,5-3.8 (2H,m), 3,84 (3H,s), 4,2-4,4 (2H,m), 4,8-5,2 (2H,m), 5,8-6,1 (lH,m), 6,72 (lH,s), 6,90 (lH,s), 7,0-7,5 (25H,m), 8,5-8,8 (2H, széles). 2. 1,5 ml anizol és 10 ml trifluor-ecetsav elegyéhez hozzáadunk 1,5 g benzhidril-7/3-[/Z/-2-[2-/tritil-amino/tiazol -4-il]-2-(/l -metil-2-pirrolidon-3-i]/-oximino]-acetamido j-3-[ /1 -inetil -1 H-tetrazol -5-iI/-tiometil J -3 -cefém -4 - karboxilátot és az elegyet 30 percen át szobahőrnérsékle^ ten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, hogy a trifluor-ecetsavat el távolítsuk. A maradékhoz étert adunk és a porszerű csapadékot leszűrjük, majd 15 ml vízben szuszpendáljuk és nátriumhidrogenkarbonátot adunk hozzá, hogy feloldjuk. Az oldatot etilacetáttal mossuk és Amberiite XAD-2 (bejegyzett márkanév, a Rohm és Haas Co., USA. gyártmánya) nemionos polimer gyantán oszlopkromatografáljuk. Eluensként vizet alkalmazunk. A cefalosporin vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. 0,61 g nátrium-70-^J [/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-iI/-2-[/l -metil-2-pirrolidon-3 -il/oximinoj-acetamido] -3-[/l -metii-1 H-tetrazol-5-i!/-tiometill-3-cefém4-karboxilátot kapunk. NMR (D20) S : 2,1 -2,7 (2H.m), 2,89 (3H,s), 3,2-3,8 (4H.ni), 4,05 (3H,s), 4,05-4,3 (2H,m), 4,9-5,3 (2H;n), 5,73 (!h,d,J = 5Hz), 7,00 (lH,s). 9. példa 50 1. 0.5 g |Z/-2-[2-/tritil-amino/-tiazol4-iI]-2-[/2-piperi-don-3-il/oximinoJ-acctamido-ecetsavat oldunk 10 ml tetrahidrofuránban és 0,47 g benzhidril-70-amino-3-[/l-metil - i H-tetrazol-5-il/-tiometil]-3-cefém-4-karboxilátot, 0,15 g 1-hidroxi-benzotriazolt és 0,24 g diciklohexil-kar- 55 bodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a 3. példa 1. pontja szerinti eljárásnak megfelelően feldolgozzuk. 0,47 g benzhidril - 70-[/Z/-2-[2-/tritil-amino/-tiazol4-il]-2-[/2-pipcridon-3-il) -<>xiinino|-acctamido]-3-|/l-metil -1H- tetrae0 zol-5-il/-tiometil]-3-cefém4-karboxilátot kapunk. NMR (DMSO-d6) S: 2.00-2,5 (4H,m), 3,0-3,3 (2H,m), 3,6-3,8 (2H,m). 3,8 (3H,s), 4,1-4,3 (2H.m), 4,6-4.8 (lH,m), 4,9-5,4 (lH,m), 5,85 (lH.d,d,J = 8Hz, J - 5Hz), 6,71 ( 1 H,s), 6,81 (lH,s), 7,0-7,6 (26H,m), £5 9,63 (lH,d,J =9Hz). 8
