188913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinon-ecetsav-észterek előállítására
1 188 913 2 1H—NMR(CDC13): ő 1,39 (s, 3H), 3,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,96 (m, 4H), 4,21+4,56 (d, 2H, JAB = 15 Hz), 6,44 (m, 2H)+7,15 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,58 (sz,s, 1H). b) 17,6 g (50 mmól), az 1 a) példa szerint előállított tamz-l-(2,4-dimetil-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2-azetidinkarbonsav 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 7,3 ml (52,5 mmól) trietilamint adunk, majd az elegyhez jeges hűtés közben 5,0 ml (52,5 mmól) etil-(klór-formiát)-ot adagolunk. Az elegyet —15 °C-ra hűtjük és 20 percig ezen a hőfokon keverjük, majd ezen a hőmérsékleten argon gáz atmoszférában a képződött trietilamin-sót kiszűrjük. A szűrlethez 150 mmól diazometán 230 ml hideg dietil-éteres oldatát adjuk. Az oldatot keverjük és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 óra eltelte után az elegyet szárazra pároljuk. A barna, sűrű masszát 20 ml benzolban feloldjuk és oszlopkromatografáljuk (adszorbens: 150 g Kieselgel 60, <j) 0,063-0,200 mm, eluálószer: benzolaceton 7:2). Kitermelés: 12,0 g (64 %) fransz-4-(diazo-aceül)-1- (2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-1,3 -dioxolan-2-il)-2-azetidinon. (V általános képletű vegyület, R = dimetoxi-benzil-csoport). Elemanalízis a C18H21N306 (375,37) összegképletre: számított %: C 57,59; H 5,64; talált %: C 57,78; H 5,39. IR(KBr): 2900, 2110, 1760 cm“1. c) 2,25 g (6 mmól) az 1 b) példa szerint előállított taznsz-4-(diazo-acetil)-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-1,3-dioxolán-2-il)-2-azetidinon, 100 ml peroxidmentes tetrahidrofurán, és 50 ml víz elegyét kb. négy órán át merülőlámpás pyrex készülékben, nagynyomású higanygőz lámpával (HPK 125), argon atmoszférában besugározzuk. Ezután az oldatot vákuumban 50 ml-re bepároljuk és a maradékot vízzel 130 ml-re hígítjuk. A vizes oldathoz 2,4 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A lúgos oldatot háromszor 20 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a vizes fázist tömény vizes sósavval pH = 2-ig savanyítjuk. A savas oldatot háromszor 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szú'rletet szárazra pároljuk. A maradékot éterrel kristályosítjuk, szűrjük. Kitermelés: 1,82 (83 %) [r/msz-l-(2,4-dimetoxibenzil)-3-(2-metil-l,3-dioxo!an-2-il)4-oxo-2-azetidinil]ecetsav. (IV általános képletű vegyület, R = dimetoxibenzil-csoport.) Op.: 124 °C (éter). Elemanalízis a C18H23N07 (365,37) összegképletre: számított %: C 59,17; H 6,34; N 3,83; talált %: C 59,22; H 6,49; N 4,07. IR(KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm“1. d) 5,48 g (15 mmól) az i c) példa szerint előállított [rra/isz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolán-2- il)-4-oxo-2-azetidinil]-ecetsav 50 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 3,05 g (15,75 mmól) difcnil-diazometánt adagolunk. A nitrogén-fejlődés megszűnése után a maradék difenil-diazometánt néhány csepp ecetsavval elreagáltatjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot (6,77 g) elkülönítjük. e) A 3) példa szerinti maradékból, mely benzhidril(2 RS, 3 ő’/í)-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-4-oxo-2-azetidinil]-acetát, 5,31 g-ot (10,0 mmól) 100 ml absz. acetonban oldunk és az oldatot lehűtjük 0 C-ra, majd hozzáadunk 2,0 ml (24,0 mmól) 70 %-os vizes perklórsavat. Az elegyet 3/4 órán át jeges hűtés közben keverjük, majd 2,20 g (26,3 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot (NaHC03) adunk hozzá és további 10 percig keverjük. A szuszpenziót fűtés nélkül vákuumban bepároljuk, a maradékot 60 ml metanolban oldjuk, majd 0,370 g (10,0 g mmól) nátrium-[tetrahidroborát(lll)]-ot adunk hozzá jeges hűtés és keverés közben. Az átalakulás kb. 1 óra alatt végbemegy. Az elegyet ecetsavval pH 7-ig savanyítjuk és a metanolt ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk és kirázzuk kétszer 25 ml vízzel, majd 25 ml telített vizes konyhasó-oldattal. A szerves fázist szárítjuk (MgS04), bepároljuk. Kitermelés: 3,00 g (61 %) Benzhidril-<(2 RS, 3 SR)l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-[l (RS és SR)-hidroxi-etil]4- oxo-2-azetidinil-acetát) keverék. IR (KB:): 3400, 1725 cm“1. 1H—NMR (CDC13, 5): 1,06-1,24 dd (3H); 2,20-3,06 m (1H+1H + 2H); 3,55-3,95 m (3h+3H+1H+1H); 3,95-4.10 m (2H): 6,36-6,50 m (2H); 6,90 s (1H); 7,05-7,40 m(10H+lH). 2. példa Benzhídril-((2 RS, 3 S/?)-3-[l (RS ésS'R)-hidroxí-etilj-4-oxo-2-azetidinil-acetát> 0,381 g (1,0 mmól) Benzhidril-<(2 RS, 2 57?)-[3-(2- metil-1,3-dioxolán-2-il)4-oxo-2-azetidinil]-acetát)-ot 10 mi acetonban oldunk és jeges hűtés közben 0,2 rnl 2,3 mmól) 70 %-os vizes perklórsavat, majd 45 perccel később Ó,20 g (2,4 mmól) NaHC03-oí adunk az oldathoz. Az elegyet 5 percig keverjük, majd hidegen vákuumban bepároljuk. A maradékból 10 ml absz. metanollal szuszpenziót készítünk, majd jeges hűtés és keverés közben 0,038 g (1,0 mmól) NaBH4-ot adunk hozzá. 3 órás keverés, hűtés után az elegyet hidegen ecetsavval semlegesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánban szuszpendáljuk, vízzel kirázzuk, majd a diklórmetános oldatot szárítás (MgS04) után kromatográfiásan tisztítjuk. (Adszorbens: Kieselgel PF 254;eluens: diklórmetán-aceton 7:1). Kitermelés: 0,25 g (74 %) cím szerinti vegyület, melynek fizikai állandói azonosak az 1. példában megadottal. A példa kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: 5,48 g (15 mmól) az 1 c) példa szerint előállított [ritf«sz-l-(2,4-dimetoxi-benzil-3-(2-metil-l ,3-dioxo)án-2- il)4-oxo-2-azetidinil]-ecetsav 50 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 3,05 g (15,75 mmóljdifenil-diazometánt adagolunk. A nitrogén-fejlődés megszűnése után a maradék difenil-diazometánt néhány csepp ccetsavval elreagáltatjuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot (6,77 g) 84 ml acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz 16,20 g (60 mmól) kálium-pcroxi-diszulfátot (K2S208), 21,60 g (120 mmól) dinátrium-hidrogén-foszfát monohidrátot (Na2HP4-' • H2 0) és 54 ml vizet adunk, majd az elegyet 4 órán át intenzíven keverjük, forraljuk, és végül lehűtjük. A hideg reakcióelegyet szűrjük és a kétfázisú szűrletet elválaszt5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
