188901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenilén-prosztaciklin-származékok 5z-formáinak előállítására
1 188 901 2 2. példa mányunk szerinti izomerizálási eljárás elvégzése céljából 2,5 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban oldunk és 20- 25 °C-on 160 mg piridinium-p-toluol-szulfonátnak 2,5 ml vízmentes dimetil-szuifoxiddal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 20-25 °C-on keverjük. A reakcióeiegyből 3 óra múlva 1 ml-es mintát veszünk, amelyet 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz adunk, háromszor 2,5 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves fázisokat háromszor 1 ml vízzel mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék izomer-összctctelct az alábbiakban ismertetésre kerülő módon meghatározzuk. A reakcióelegy főtömegét 72 óra múlva a fenti módon feldolgozzuk. 200 mg terméket kapunk, amelynek 5E-, illetve 5Z-izomer-tartalmát magasnyomásúfolyadékkromatográfiás úton, „Lichrosorb RP 18”-on (szemcsenagyság 10 pm, Merck AG, mobil fázis 75:25 arányú metanol-víz elegy) meghatározzzuk. Reakcióidő (óra) 5Z/5E arány 0 0,1 3 8,5 72 9,5 c) 200 mg kapott terméket 7 ml metanolban oldunk, 25 °C-on 1,8 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítünk és 48 órán át 25 °C-on keverünk. Magasnyomásúfolyadékkromatográfiás módszerrel (0,01 l'/< nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó, 45 :55 arányú metanolvíz eleggyel; Kieselgel RP 18-on, Merck AG), majd fagyasztvaszárítással a [(13E,9a,l lor, 15S)-2,3,4-trinor-1,5 - inter - m - fenilén - 6,9 - epoxi - 11,15 - dihidroxi-15 - ciklohexil - 16,17,18,19,20 - pentanor] - proszta - -5,13-diénsav 5Z-, illetve 5E-formáinak tiszta nátriumsóit kapjuk. Kitermelés 145,6 mg, illetve 15,3 mg. A kapott termékek a 45.842 sz. alatt közrebocsátott európai szabadalmi bejelentés 3. példájában leírt termékekkel azonosnak bizonyultak. d) A b) bekezdés szerinti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy a reakcióelegyet már 24 óra után feldolgozzuk és az izomerizálást az alábbi táblázatban felsorolt sókkal hatjuk végre. Sóíszubszt-5Z/5E Alkalmazott só rátumx izomer-arány mólarány az elején a végén N,N-dimetil-anilin p-toluol-szulfonsavval képezett sója 1,67 0,1 8,9 Piridül trifluor-ecctsavval képezett sója 1,67 0,1 8,1 x Szubsztrátum = az la) példa szerinti termék. 1,5 g, az la) példa szerint előállított, túlnyomórészt E-formát tartalmazó keveréket 15 ml hexametil-foszforsav-triamidban oldunk, majd az oldatot 955 mg piridinium-p-toluol-szulfonát és 15 ml hexametil-foszforsav-triamid oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 16 órán á* 25 °C-on keverjük, 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá és háromszor 50 mi etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 20 ml vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban 35—40 °C-on bepároljuk. A maradékot (1,5 g) 50 ml metanolban oldjuk, 25 °C-on 13 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, 25 °C-on 48 órán át keverjük, majd az le) példában leírt módon feldolgozzuk (magasnyomású-folyadékkronatográfia, majd fagyasztvaszárítás). A [(13E,9a,l la,- 1 5S) - 2,3,4 - trinor - 1,5 - inter - m - fenilén - 6,9 - epxi-11,15 - dihidroxi - 15 - ciklohexil - 16,17,18,19,20- -pentanor]-proszta-5,13-diénsav-nátriumsó 5Z-formáját (703 mg) és 5E-formáját (115 mg) kapjuk. A kapott vegyültek az le) példa szerint nyert termékekkel azonosak. 3. példa Az 1 b) példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy az alábbi táblázatban megadott oldószereket alkalmazunk, 1 millimól la) példa szerinti termékre vonatkoztatva 2 millimól piridinium-trifluor-acctátot használunk és a reakcióelegyet 16 óra után dolgozzuk fel. Oldószer 5Z/5E izomer-arány az elején a végén Oimetil-szulfoxid és diklór-metán 1 ; 1 arányú elegye 0,1 6,7 Oimetil-szulfoxid és retrahidrofurán 1 :1 arányú elegye 0,1 7,5 4. példa Az lb) példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy szubsztrátumként különböző j(13E,9a.l la,15S) - 2,3,4 - trinor - 1,5 - inter - m - feniién - 6,9 - epoxi - 11,15 - dihidroxi - 15 - ciklohexil-16,17,18,19.20 - pentanor] - proszta - 5,13 - diénsav - -észtereket alkalmazunk (Rj jelentése az alábbi táblázatban megadott; tiszta 5E-izomerek, azaz az 5Z/5E arány; 0), oldószerként vízmentes dimetil-szulfoxidot és sóként piridinnek a táblázatban feltüntetett savakkal képezett sóit használjuk és a reakcióelegyet a táblázatban megadott idő elteltével dolgozzuk fel. Az 5Z/5E izomerarányt a táblázat utolsó oszlopában tüntetjük fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
