188874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-acilamido-3-acilamino-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

188 874

3. példa

Az 1. példában leírt eljárás szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy acilező szerként 3,56 g 3 - fenil - 5 - metil - izoxazol - 4 - karbonsav - kloridot alkalmaztunk.

3,09 g 7 - (3 - fenil - 5 - metil - 4 - izoxazolil) - karboxamido - 3 - acetil - amino - metil - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat kaptunk.

A terméket 25 ml absz. acetonban oldottuk, és az oldathoz ekvivalens mennyiségű nátriumacetát absz. metanolos oldatát adtuk. A reakcióelegyből kivált anyagot szűréssel különítettük el, éterrel mostuk, vákuumban szárítottuk.

Súly: 2,6 g

op: 170- 174 °C (bomlás közben)

R; : 0,26

‘H-NMR (5 ppm) DMSO-de:

l,90(s, 3H, CH3CO), 2,60(s, 3H, CH3), 3,50(ABq, 2H, H-2), 4,1 i(ABdq, 2H, H-10), 5,20(d, 1H, H-6), 5,83(q, 1H, H-7),7,50 —7,73(m, 5H, H-Ar), 816(t, 1H, C'°-NH), 9,53(d, 1H-C7-NH),

Kitermelés: 67 %

4. példa

A 2. példában leirt eljárást ismételtük meg azzal a különbséggel, hogy acilezőszerként 3,56 g 3 - fenil- 5 - metil - izoxazol - 4 - karbonsav - kloridot alkalmaztunk. A reakcióelegyből 2,63 g 7 - (3 - fenil

- 5 - metil - 4 - izoxazolil) - karboxamido - 3 - (akriloil - amino) - metil - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat izoláltunk.

•H-NMR (5 ppm) DMSO-de:

2,60(s, 3H, CH3), 3,17(ABq, 2H, H-2), 4,06(ABdq, 2H-H-10), 5,20(d, 1H, H-6), 5,83(q, 1H, H-7),

5,53 —6,36(m, 3H, -CH = CH2), 7,50-7,73(m, 5H, H-Ar), 8,17(t, 1H, C'KNH), 8,95(d, 1H, C7- NH),

Kitermelés: 56 %

5. példa

2,72 g 7 - amino - cefalosporánsavat 19 ml trifluor-ecetsavban oldottunk, majd 5,68 g bórtrifluoridéterátot és 2,12 g 4 - klór - benzíl - cianidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át 40 °C-on kevertettük. A továbbiakban az 1. példában leírtak szerint jártunk el. így 3,13 g 7 - (2 - tienil) - acetilamíno - 3 - (4 - klórfenil - acetilamino) - metil - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat kaptunk.

op: 119 — 123 °C (bomlás közben)

R2r: 0,46

1 H-NMR (8 ppm) DMSO-dtí:

3,40(ABq, 2H, H-2), 3,47(s, 2H, -COCH2-), 3,77(s, 2H, -CH2CO-), 4,07(ABdq, 2H, H-10),

5,03(d, 1H, H-6), 5,67(q, IH, H-7), 6,92-7,37(m, 7H, H-Ar), 8,32(t, 1H, C!0-NH), 9,14(d, 1H, C7-NH),

Kitermelés: 62 %

1 6. példa

2,72 g 7 - amino - cefalosporánsavat 19 ml triíluorecetsavban oldottunk, majd 5,68 g bórtrifluoridéterátot és 2,4 g 2,6 - di - klór - benzoesav - nitrilt adtunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át 50 °C-on kevertettük. A továbbiakban az l. példában leírtak szerint jártunk el. így 3,42 g 7 - (2 - tienil) - acetil

- amino - 3 - (2,6 - dikiór - benzamino) - metil - cef- 3 - em - 4 - karbonsavat kaptunk.

op: 183 — 185 °C (bomlás közben)

Rj: 0,6

•H-NMR (8 ppm) DMSO-de:

3,45(ABq-2H. H-2), 3,77(s, 2H, CH2CO),

4,32(ABdq, 2H, H-10), 4,95(d, 1H, H-6), 5,50(q, 1H, H-7), 6,93 —7,52(m, 6H, H-Ar), 8,67(t, 1H, C'°-NH), 9,03(d, 1H, C7-NH),

Kitermelés: 65 %

7. példa

2,72 g 7 - amino - cefalosporánsavat 150 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendáltunk, és hozzáadtunk 56,8 g bórtrifluorid-éterátot. A reakcióelegyet 5 órán át 40°C-on kevertettük. Az oldószert vákuumban lepároltuk, és a párlási maradékot, 200 ml vízben felvettük. Az oldat pH-ját trikáliumfoszfát oldattal 7-re állítottuk, és 100 ml acetonnal hígítottuk. 16,9 g klóracetilklorid 80 ml vízmentes acetonos oldatát csepegtettük az oldathoz 0 — 5 °C- on, úgy hogy közben a reakcióelegy pH-ját 7 — 8 között tartottuk. További 2 órán át 25 °C-on és 7 - 8-as pH-n történő kevertetés után a reakció befejeződik. (A reakcióelegy pH-ját híg kénsavval 5-re állítottuk, az oldatot 300 ml etilacetáttal extraháltuk.) A vizes fázist híg kénsavval 2-es pH-ra állítottuk, és 600 ml etilacetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert vákuumban lepároltuk, a párlási maradékot dietiléterrel kezeltük, mostuk. Szárítás után 25 g 7 - klór - acetil - amino - 3 - acetil - amino - metil - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat kaptunk.

op: 192—196 °C (bomlás közben)

F2: 0,34

•H-NMR (8 ppm) DMSO-de:

l,08(s, 3H, -CH3), 3,47(ABq, 2H, H-2),

4,05(ABdq, 2H, H-10), 4,17(s, 2H, C1-CH2-), 5,07(d, 1H, H-6), 5,67(q, 1H, H-7). 8,13(t, 1H, CI0-NH), 9,22(d, 1H, C7-NH),

Kitermelés: 71,7 %

4