188851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-karbonsav-észterek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 851 2 (lásd például E. L. Eliel: Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill (1962)). Az előállítási példákban szereplőkön kívül az alábbi (I) általános képletü vegyületeket nevezzük meg: 2.6 - dimetil - 4 - (2 - nitro - fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - metil - észter, 2.6 - dimetil - 4 - (2 - nitro - fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - etil - észter, 2.6 - dimetil - 4 - (2 - nitro - fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - izo - butil - észter, 2.6 - dimetil - 4 - (2 - nitro - fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - ciklo - pentil - észter, 2.6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - (3 - hidroxi - etil) - izo - propil - észter, 2.6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - (3 - acetoxi - propil) - izo - propil - észter, 2.6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenii) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - (3 - klór - propil) - izo - propil - észter, 2.6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - (3 - ciano - propil) - izo - propií - észter, 2.6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - (4 - hidroxi - butil) - izo - propil - észter, 2.6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - benzil - észter, 2.6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - 2,2,2 - trifluor - etil) - észter, 2.6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) - 3 - acetil - piridin - 5 - karbonsav - (2 - hidroxi - etil) - észter, 2.6 - dimetil - (4 - (3 - nitro - fenil) - 3 - acetil - piridin - 5 - karbonsav - (2 - acetoxi - etil) - észter, 2.6 - dimetil - 4 - (3 - nilro - fenil) - 3 - acetil - piridin - 5 - karbonsav - (2 - klór - etil) - észter, 2.6 - dimetil - 4 - (2 - klór - feni!) - piridin - 3,5 - dikarbonsav (2 - hidroxi - etil) - izo - propil - észter, 2.6 - dimetil - 4 - (2,3 - diklór - fenil) - piridin - 3,5- dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - izo - propil - észter, 2.6 - dimetil - 4 - (2,3 -, diklór - fenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - metil - észter, 2.6 - dimetil - 4 - (piridil - 3) - piridin - 3,5 -dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - izo - propil -észter, 2.6 - dimetil - 4 - (piridil - 2) - piridin - 3,5 -dikarbonsav - (2 - hidroxi - etil) - izo - propil -észter, 6 - hidroxi - metil - 2 - metil - 4 - (3 - nitro - Tend)- piridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 - (2 - hidroxi - etil) - 5 - izo - propil - észter, 6 - hidroxi - metil - 2 - metil - 4 - (3 - nitro - fenil)- piridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 - (2 - ciano - etil)- 5 - izo - propil - észter, 5.7 - dihidro - 2 - metil - 4 - (2 - nitro - fenil) - 5 - oxo - furo[3,4 - bjpiridin - 3 - karbonsav - (2 - hidroxi - etil) - észter, 5.7 - dihidro - 2 - metil - 4 - (2 - Irifluor - metil - fenil)- 5 - oxo - furo[3,4 - b] - piridin - 2 - karbonsav -(2 - ciano - etil) - észter, 5.7 - dihidro - 2 - metil - 4 - (piridil - 3) - 5 - oxo- furo[3,4 - bjpiridin - 3 - karbonsav - (2 - acetoxi - etil - észter. Az (I) általános képletü vegyületek különösen alkalmasak az első sorban központi idegrendszeri hipoxiás és/vagy iskémiás károsodások, valamint szklerotikus, nekrotikus vagy a kortól függő cerebrálís elégtelenség és pszichopatológiás állapotok kezelésére. Aí előnyös biológiai hatásokat az alábbi vizsgálatok mutatják. a) Hipoxiavédőhatás vizsgálata hipoxia-indukált relrcgrád amnéziás modellen passzív Avoidanceteszt el (lásd S. J. Sara, D. Lefevre: Psychopharmakologia 25, 32-40 (1972)). Ej: y világos/sötét ketrecben patkányokat elektrosockal a sötét ketrecrész elkerülésére szoktatunk. Ha : vizsgálati állatokat hipoxiás légkör (3,5 tf% 02) hatásának tesszük ki, akkor az állatok tudattartalma visszamenőlegesen elroncsolódik. Az (I) által ínos képletü vegyületek teljesen antagonizálják a retrográd amnéziát. b) A hipoxia-tolerancia fokozása Ej^ereket kezelünk hatóanyagkészítménnyel és placebó-készítménnyel, majd egy kamrába helyezzük azokat, melyben hipoxémiás gázkeverékkel (3,5 tf% 02) áramoltatunk addig, míg a kontroll állatok 85 %-a elpusztul. Az (I) általános képletü vegyületek lényegesen megemelik a túlélő állatok számát. c) A védekezési reakció gátlása E különített egerek elektromos ingerlésre agreszszív-defenzív viselkedéssel reagálnak. Az (I) általános xépletü vegyületek, melyek egyébként nem rendelkeznek általános szedatív hatással, ezt a reakciót teljesen meggátolják. Az (I) általános képletü vegyületek erős hipoxiavédö hatással rendelkeznek, annak ellenére, hogy sem a vérnyomást, sem a szívfrekvenciát nem változt ítják meg, és nyulak izolált érdarabkáján sem vazo-aktívak. Ez a pszichotróp hatás különösen a gercntológiában bir pótlólagos terápiás jelentőséggel. Az (I) általános képletü hatóanyagok az ismert módon a szokásos készítményekké alakíthatók, ezel lehetnek tabletták, kapszulák, drazsék, pirulák, granulátumok, aeroszol készítmények, szirupok, emulziók, szuszpenziók, és oldatok. Ezek előállításához inert, nem toxikus gyógyszerészeti hordoz) anyagokat és oldószereket használunk. A készítményben a terápiás hatóanyag koncentrációja mintegy 0,5- 90 súly% a teljes keverék súlyára vonatkoztatva, melyen belül olyan mennyiséget állítunk be, amely elegendő a megadott dózis-értékek eléréséhez. A készítményeket úgy állítjuk elő, hogy például a hatóanyagot elkeverjük oldószerrel és/vagy hor5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
