188827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás őj- natibakteriális és antifungális hatású 1,6-naftiridin-származékok és sóik előállítására
1 188 827 2 Az (I) általános képletü 1,6 naftiridineket gyógyászati felhasználás esetén mint hatóanyagot és iners, nem toxikus szilárd vagy folyékony hígító- vagy hordozó anyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozó anyagként e célra használatos anyagokat (például magnézium-sztearátot, kálciumkarbonátot, talkumot, glicerint, polietilénglikolt, vizet) használhatunk. A készítmények kívánt esetben szokásos adalék anyagokat (pl. szétesést elősegítő anyagokat, emulgeáló szereket) is tartalmazhatnak. Antibakteriális és antifungális hatású gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma tág határok között változhat és 0.005 — 99 % lehet. A napi hatóanyag-dózis tág határokon belül változhat és a beteg állapotának súlyosságától, súlyától, korától, az adott hatóanyag aktivitásától és a kikészítés formájától függ. Orális adagolás esetén a napi hatóanyag-dózis általában 0.05 — 20 mg/ testsúlykilogramm egyszeri vagy napi többszöri adagban. A fenti adatok tájékoztató jellegűek, melyektől az adott eset követelményeitől és az orvos előírásaitól függően felfelé és lefelé egyaránt eltérhetünk. Az (I) általános képletü 1,6-naftiridin-származékok egyes képviselőit humán gyógyászati készítmények előállítása mellett agrokémiai vagy állatgyógyászati készítmények formájában is felhasználhatjuk. Az (I) általános képletü 1,6 - naftiridin - származékokat mezőgazdasági célokra szokásos fungicid, baktericid és/vagy herbicid kompozíciók, például emulgeálható koncentrátumok, granulátumok, porkészítmények, nedvesíthető porkészitmények formájában használhatjuk fel. A kompozíciók hatóanyagtartalma 0.01-95 súlyszázalék lehet. A kompozíciók előállításához folyékony vagy szilárd hordozóanyagokat használhatunk. Folyékony hordozóanyagokként a szokásos anyagokat (például metanolt, etanolt, eíilénglikolt. benzilalkoholt), aromás szénhidrogéneket (például benzolt, toluolt, xilolt) vagy halogénezett szénhidrogéneket, például kloroformot, széntetrakloridot, klór-benzolt), ketonokat (például acetont, etílmetil-ketont, ciklohexanont), étereket (például dioxánt, tetrahidro-furánt), észtereket (például metilacetátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot, etilénglikol-acetátot) savamidot (például N,N- dimetil-formamidot), nitrileket (például acetonítrílt), éter-alkoholokat (például etilénglikol-monoetil-étert), vizet vagy egyéb hasonló folyadékot használhatunk. A szilárd hordozóanyagok megfelelően előkészített ásványi anyagok (például talkum, csillám, agyag, bentonit, kaolin, apatit, kalcium-karbonát, diatomaföld, montmorillonit), porított növényi anyagok (például cellulóz, keményítő, búzaliszt, szójaliszt, faliszt, dohánypor) és egyéb szokásos anyagok (például alumíniumoxid, viaszok, petróleumgyanták, polivinilklorid) lehetnek. A kompozíciókhoz a diszpergálás, emulgeálás és szétesés elősegítésére felületaktív anyagokat és segédanyagokat adhatunk. Felületaktív anyagokként nem-ionos, katinos és amfoter anyagokat (például polioxietilén-zsírsavészterekel, po!i(oxi - etilén) - alkil - aril - étereket, poli(oxi - etilén) - alkil - étereket, oxipropilén-polimereket, zsírsav sókat alkilszulfonátokat, alkilfoszfátokat, alkil-aril-szulfonátokat, oxi-alkil-aminokat, kvaterner ammóniumsókat és egyéb hasonló anyagokat használhatunk. Segédanyagként agart, kazeint, nátrium-aíginátot, poli(vinil-alkohol)-t, keményítőt, zselatint használhatunk. Eljárásainkban alkalmazott kiindulási vegyületek közül (II) és (IV) általános képletü vegyületek kereskedelemben kaphatók, (fii) általános képletü vegyület, ahol R1 hidrogénalom, R4, R5 és R6 1-4 szénatomszámú alkilcsoport a 889.340 számú belga szabadalmi leírásban közölt módon állítható elő. C4yan (V) általános képletü vegyületek előállítására - mely képletben R1 és R5 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése a 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és R6’ jelentése az R korábban megadott jelentésének megfelelő aril- vagy szubsztituált árucsoport vagy heteroaril-csoport - valamely (III) általános képletü vegyületet — mely képletben R1 jelentése hidrogénatom, R4, R5 és R6 jelentése 1-4 szénatomszámú alkil-csoport — (IV) általános képletü aminnal reagáltatunk. A reakciót előnyösen alkoholokban (például metanolban, etanolban, propanolban, butanolban), aromás szénhidrogénekben (pl. benzolban, toluolban, xilolban) vagy piridinben végezzük. A reakciót 20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő 5 órától 24 óráig terjedhet Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy eljárásunkat a példákra korlátoznánk. I. példa 2.3 g (0.1 g atom) nátriumot 200 ml etanollal reagáltatunk. A nátrium-etilát oldalhoz 32.74 g (0. ! mól) dietil - 2,6 - dirnetil - 4 - fenil - 3,5 - piridindikarboxiiátot és 8.11 g (0.1 mól) 1,3,5-triazint adunk. A reakcióeiegyet három óra hosszat keverjük forralás közben. A vörös oldatot bepároljuk, a maradékhoz 250 ml vizet adunk és 10 vegveszszázalékos sósav oldattal semlegesítjük. A kivált világos drapp anyagot szűrjük, kétszer 50 ml vízzel mcssuk. 30.0 g (97.2%) 187°C-on olvadó etil - 4- h iúi - 2 - inetil - 5 - oxo - 5,6 - dihidro - 1,6 -naftiridin - 3 - karboxilátot kapunk, amelyet dietil -26- dirnetil - 4 - fenil - 3,5 - piridindikarboxilát szennyez. A kiindulási anyag eltávolítására a nyers 1er nékel 150 ml elil-acctáttal átforraljuk, szűrjük és elállóiból átkristályosítjuk. 235 236 "C'-on olvadó csillogó világos sárga kristályos etil - 4 - fenil- 2 - metil - 5 - oxo - 5,6 - dihidro - 1,6 - naftiridin- 3 - karboxilátot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
