188825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású penicillanoil bisz(hidroxi-metil)-karbonát- származékok előállítására
1 188 825 2 3. példa napi 10— 1000 mg/testsúly kg dózisban adagoljuk, általában több részletben. Bizonyos esetekben szükségessé válhat a megadottól eltérő dózisok alkalmazása is. A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük részletesebben. A mágneses magrezonancia (NMR) spektrumot deutero-kloroformban (CDC13) vagy deutero-dimetil-szulfoxidban (DMSO-d6) vettük fel és a csúcsok helyzetét ppm-ben adjuk meg a tetrametil-szilán standardhoz viszonyítva. A csúcsok megjelölésére a következő jeleket használjuk: bs = széles szingulett; s = szingulet; d = dublett; t = triplett; q =* kvartett és m = multiplen. 1. példa Bisz(jőd-metil) -karbonát előállítása 10,7 ml (15,9 g, 0,1 mól) bisz(klór-metil)-karbonát 400 ml acetonnal készített oldatához 75 g (0,5 mól) nátríum-jodidot adunk. Az elegyet 2 óra hoszszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogénatmoszférában, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 500 ml metilénklorid hozzáadása után a kapott elegyet szűrjük, a szűrletet körülbelül 200 ml-re sűrítjük be, majd 200 ml vizet adunk hozá, és a vizes fázis pH-ját 7,5-re állitjuk be. A jód eltávolítására vizes nátrium-tioszulfát oldatot adagolunk, a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfát fölött szárítjuk. A megszárított metilén-kloridos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk; a kapott olaj állás közben megsötétedik. Az olajos terméket 35 ml hexán és 6 ml dietil-éter elegyével kezeljük 0 °C hőmérsékleten, majd a kapott kristályokat szűrjük, hexánnal mossuk és szárítjuk, így 10,0 g (29 %) sárgás kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 49-51 °C. 'H-NMR spektrum (CDC13) ppm 8: 5,94 s; infravörös spektrum (Nujol) cm'1: 1756, 1775. 2. példa Jód - metil - 6 - [ D - (2 - azido - 2 - feniI - acetamido)] - penicillanoiloxi - metil - karbonát előállítása 2,43 g (7,1 mmói) bisz(jód - metil) - karbonát 16 ml kloroformmal készített és 0 °C-ra hűtött oldalához hozzáadjuk 2,19 g (3,5 mmó!) tetrabutil - ammonium - 6 - [D - (2 - azido - 2 - fenil - acetamido)] - penicillanát 10 ml kloroformmal készített oldatát cseppenként. Az adagolás befejezése után a reakcíóelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakát állni hagyjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást metilénklorid és etilacetát 8 : ! térfogatarányú elegyévei végezve 822 mg (40 %) terméket kapunk. ‘H-NMR spektrum (CÓC13) ppm 8: 1,52 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 5,65 (m, 4H), 5,92 (s, 2H), 7,34 (2s, 5H); infravörös spektrum (CHCI3): 1770 cm"1. 6 - [D - (2 - Azido - 2 - fenil - acetamido)] - penicillanoiloxi - metil - 1,1 - dioxopenicillanoiloxi - metil - karbonát előállítása [(II) általános képlet, Q = N3] 822 mg (1,4 mmól) jód - metil - 6 - [D - (2 - azido- 2 - lenil - acetamido)] - penicillanoiloxi - metil - karbonát 30 ml kloroformmal készitett oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 1,33 g (2.8 mmól) tetrabutil - ammonium - 1,1 - dioxo- penicillanát 30 ml kloroformmal készitett oldatát. A rerkcióelegyel szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, csökkentett nyomáson bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást metilénklorid és etil-acetát 9 : I térfogatarányú elegyével végezzük; 0,51 g (52,6%) terméket kapunk. 'H-NMR spektrum (CDCI3) ppm 8: 1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,42 (d, J = 3HZ, 2H), 4.4 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,6 (t, J = 3Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 5,44-6,0 (m, 6H), 7,35 (s, 5H); IR-spektrum (CDC13): 1775 cm"1. 4. példa 6 - [D - (2 - Amino - 2 - fenil - acetamido)/ - penicillanoiloxi - metil -ÍJ- dioxopenicillanoiloxi - metil - karbonát - hidroklorid előállítása [(I) képlet] 1,49 g 6 - [D - (2 - azido - 2 - fenil - acetamido)]- penicillanoiloxi - metil - 1,1 - dioxo - penicillanoiíoxi - metil - karbonát 40 ml meliiénkioriddal és 20 ml izopropanoilai készített oldatát 4,2 kg/ctn2 nyomáson hidrogénezzük 30 percig 1,5 g 10 %-os szénho dozós palládiumkatalizátor jelenlétében. Az elegyhez. további 1,5 g katalizátort adunk és a hidrogénezést folytatjuk még 30 percig. A katalizátort ezután kiszűrjük és a szürlctet bepároljuk, így szilárd fehér maradékot kapunk. A maradékot feloldja!: tetrahidrofürán és víz 1 ; 1 arányú elegyében, a kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük és pH-ját 0,1 n sósavval 2,5-re állítjuk be. A tetrahidrofuránt csökkente t nyomáson lepároljuk és a kapott vizes oldatot fagyasztva szárítjuk, így 680 mg (45 %) fehér szilárd anyagot kapunk. ‘H-NMR spektrum (CDC13+ CD,OD) ppm: 1,42 (s. 6H), 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 346 (m, 2H), 4.4 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,72 (m, IH), 5,2 (s, 1H), 5 48 (q, J = 4Hz, 2H), 5,82 (s + q, J = 6Hz, 4H), 7,44 (s, 5H); IR-spektrum (Nujol): 1775 cm 5. példa Klórmetil - - dioxo - penicillanoiloxi - metil -I arbonát előállítása 1,17 g (5 mmól) penicillánsav-í,l-dioxid, 50 ml kloroform és 10 ml víz elegyéhez élénk keverés közben 40 %-os vizes tetrabutil-ammónium-hidroxidot adagolunk, amíg az elegy pH-ja el nem éri a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 65 5
