188818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-androsztén-3,17-dion- és 1,4-androsztadién-3,17-dion szétválasztására
1 188 818 2 A találmány tárgya új eljárás a szteroi-oldaliánc mikrobiológiai lebontásakor keletkező 4 - androsztén - 3,17 - dión és 1,4 - androsztadién - 3,17 - dión szétválasztására. A 4 - androsztén - 3,17 - dión és 1,4 - androsztadién - 3,17 - dión fontos kiindulási anyag az androsztán- és pregnán-származékok, valamint az ösztratriének szintézisénél. Ismeretes, hogy a szterol-oldallánc mikrobiológiai lebontásának gyakorlati felhasználásával a 4 - androsztén - 3,17 - dión és 1,4 - androsztadién -3,17- dión könnyen elérhető anyagokká váltak. A következő termékek szintézisénél a 4 - androsztén - 3,17 - dion a kiindulási anyag,- androsztán-származékok, így tesztoszteron, metil-tesztoszteron, spironolakton, stb., — pregnán-származékok, így progeszteron, 17ahidroxi-progeszteron, hidrokortizon stb. Az l,4-androsztadién-3,17-dion aromatizálási reakcióval könnyen átalakítható ösztratrién-származékká. Az ösztratrién ilyen módon, azaz az 1,4- androsztadién - 3,17 - dionból történő előállítása gazdaságilag jóval kedvezőbb, mint az ösztratrién teljes szintézise. Az irodalomban ismertetett eljárások szerint a szterol-oldallánc mikrobiológiai lebontásakor a 4- androsztén - 3,17 - dión és az 1,4 - androsztadién- 3,17 - dión különböző arányú keverékei keletkeznek, más kisebb mennyiségű bomlástermék mellett (AP 130 789 Upjohn, DE-AS 2 703 645 Upjohn). A 4-androszlén-3,17-dion (1,4 - androsztadién -3,17 - dión - keverék kihozatala állagban 50-80 %. A szterol-oldallánc különböző mikroorganizmusok hozzáadásával történő lebontásakor a mikrobiológiai lebontási folyamat úgy irányítható, hogy mind a 4 - androsztén - 3,17 - dión, mind az 1,4 - androsztadién - 3,17 - dión főtermékké válhatnak és más keverékkomponensek csak 5-25% nagyságrendben keletkeznek. Az ilyen módon előállított keverékek szétválasztására az irodalomban számos módszer ismeretes. Az 1,4 - androsztadién - 3,17 - dión elválasztása és tisztítása lehetséges oly módon, hogy a szterololdallánc mikrobiológiai lebontásakor keletkező izolált szteroid-keverékből az 1,4-androsztadiént és a koleszterint aktív szénnel történő kezeléssel és ezt követő oszlop-kromatografálással nyerjük (JA 7 514 958 Tayoko Co, Ltd.). Egy másik eljárás szerint (JA 78 127 454 Mitsubishi) a 3-keto-l,4-dién-szteroidokat kálium-t-butiláttal kezelve a megfelelő 3 - keto - 1,5 - dién - származékokká alakítjuk, és végül Rh/o katalizátor alkalmazásával heterogén hidrogénezési reakcióval 5 - androsztén - 3,17 - dionná alakítjuk. E kéllépéses eljárásnál a kitermelés 50-60%. Egy további eljárás (JA 78 130 650 Mitsubishi) lényege az, hogy a 3 - keto - 1,4 - dién - szteroidot direkt úton hidrogénezzük rádium - trisz - (trifenil- foszfin) - klorid - katalizátor segítségével, homogén rendszerben. A 3 - keto - 4 - én - szteroid kitermelése 90 %-os, a 3 - keto - 4 - én - szteroid - tartalmú keverékre vonatkoztatva. Szteroidoknak a szteroid-katalizátor-keverékből történő elválasztása nemcsak nagy beruházást igényel, hanem további anyagveszteséggel is jár, így az összkitermelés 80 %-ra csökken (JA 78 127 452 Mitsubishi, 78 130 649 Mitsubishi). Az eljárás to- 5 vábbi hátránya az, hogy a katalizátor szelektivitása nem megfelelő, így 5 % teljesen hidrogénezett 5a - androsztén - 3,17 - diont tartalmaz a reakciókeverék (JA 78 127 452 Mitsubishi). Olyan javaslat is született, hogy második mikrobiológiai lépés alkal- 10 mazásával a keverékben levő 1,4 - androsztadién -3.17 - diont szelektíven redukálják 4 - androsztén- 3,17 - dionná (WP 137 361). Minden eddig javasolt eljárás azonban nagy többletberuházást igényel, amellett további kiter- 15 meléscsökkenéssel jár együtt. Mindkét termék, azaz az 1,4 - androsztadién -3.17 - dión, de különösen a 4 - androsztén - 3,17 - dión fontos kiindulási anyag a szteroid-szintézisekhez. Az irodalomban ezen anyagok előállítására különböző eljárásokat ismertetnek, azonban a keletkező keverékből a kétfajta androsztán-származék szétválasztására nincs megfelelő gyakorlati megoldás. 25 A találmány célja egy olyan új eljárás kifejlesztése, amely alkalmas a szterol-oldallánc mikrobiológiai lebontásakor keletkező szteroid-keverékből a 4 - androsztén - 3,17 - dión és az 1,4- androsztadién- 3,17 - dión egyszerű művelettel történő szétválasz- 30 tására. Az új szétválasztási eljárásnál jelentős veszteség nem lép fel, és a termékek nagy tisztaságúak, így alkalmasak továbbfeldolgozásra a pregnán-, androsztán- és ösztralrién-származékok szintéziséhez. 35 A találmány tárgya tehát eljárás a 4 - androsztén- 3,17 - dión - és az 1,4 - androsztadién - 3,17 - dión- tartalmú keverékek szétválasztására, amely nem igényel nagy technikai beruházást; a szétválasztás után nyert 4 - androsztén - 3,17 - dión és az 1,4 -40 androsztadién - 3,17 - dión kiváló tisztaságú termékek, igy alkalmas kiindulási anyagok az androsztán-, pregnán- és ösztratrién-származékok szintéziséhez. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a 4-and- 45 rosztén-3,17-dion és az 1,4 - androsztadién - 3,17 - dión keverékének oldatát ciánhidrinnel vagy acetociano-hidrinnel vagy más olyan szerves ciánvegyülettel reagáltatjuk, amely hidrogén-cianid leadására alkalmas, akkor a reakció során 17ß - ciano - 17a- hidroxi - 4 - androsztén - 3 - on és 17ß - ciano - 17a - hidroxi - 1,4 - androsztadién - 3 - on keveréke keletkezik. A keverékből a nehezen oldódó !7ß - ciano - 17u - hidroxi - 4 - androsztén - 3 - on kristályosítással elválasztható, ezután az oldott ál-5 lapotban levő 17ß - ciano - 17a - hidroxi - 1,4 - androsztadién - 3 - on közvetlenül vagy ismert módszereket felhasználva szerves oldószeres extrakcióval visszaalakítható 1,4 - androsztadién -3,17 - dionná és izolálható. Azok az ismert eljárások, amelyek a szterinek mikrobiológiai lebontásakor keletkezett termékek vagy termékkeverékek feldolgozására irányulnak, a következők: 65 a) az 1,4-androsztadién-tartalmú 4 - androsztén 2
