188807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrazinokarbonsav származékok előállítására
1 188 807 2 ióg szabadalmi leírásokban hozamok megadása nélkül leírt módszerek az ipari megvalósítás szempontjából nem jöhetnek számításba, mert költségesek (számos lépés, hosszú reakcióidők, drága reagensek, nedvesség kizárása) és munkamódjuk 5 gyakran veszéllyel jár (fétnnátrium-klór-amin, foszgén, N-nitrozo-vegyületek, mint köztitermékek használata). Rövid idővel ezelőtt megállapították, hogy egyes oxaziridinek erősen bázisos, szekunder alifás ami- 10 nokkal N —N kötés kialakulása közben reagálnak (E. Schmitz és munkatársai: J. prakt. Chem. 319, 195 (1977)). A morfolint például 3,3-penlametilénoxaziridinnel 89 % hozammal lehetett átalakítani N-amino-morfo!inná. Egyéb — például aromás 15 aminokkal végzett — vizsgálatok azonban megmutatták, hogy a reakció alkalmazási területe általánosságban nem látható előre (E. Schmilz és munkatársai: Liebigs Ann. Chem. 725, 1 (1969)). Az anilin reakciója során benzaldehid segítségével csak 1 22 % hozammal tudták elkülöníteni a megfelelő fenil-hidrazont. A találmány célja olyan új, N-aminező eljárás kifejlesztése az (I) általános képletű hidrazinokar- ^ bonsavszármazékok előállítására, melynek kiinduló anyagai — az aminonitrogénen védőcsoportot nem tartalmazó aminosavszármazékok - könnyen hozzáférhetők, és az eljárás végrehajtása során a kiinduló anyagban adott esetben jelenlévő 30 aszimmetriacentrum változatlan marad. Meglepő módon úgy találtuk, hogy az (1) általános képletü vegyületek egyszerűen és biztonságosan, zavaró melléktermékek képződése nélkül előállíthatok úgy, hogy egy (II) általános képletü ami- 35 nokarbonsavszármazékot — e képletben R5 és Rft jelentése ugyanaz, mint R! és R3 jelentése az (I) képletben vagy acil - oxi - benzil - csoport, R7 jelentése -COOR4, — CN vagy - CON112 40 csoport, ahol R4 jelentése a fenti — egy (III) általános képletü oxaziridinnel - e képletben R8 és R9 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos, 45 egyenes vagy elágazó szénláncú alkílesoport, vagy R8 és R9 együttesen 3-7 metiléncsoportból álló gyűrűt is képezhetnek - valamilyen oldószerben vagy oldószerkeverékben 20 °C-tól 140 °C-ig terjedő hőmérséklettartomány-50 ban, előnyösen 70- 100 °C-on reagáitatunk, az így kapott reakcióelegyből az (1) képletü vegyületet ásványi sav vizes oldatával sószerü, oldott formában kinyerjük, majd a víz és az ásványi sav felesle- ^ gének eltávolítása és/vagy a pH érték 5,5-7,0-ra, D célszerűen 6,4-re állítása után, adott esetben egy másik oldószer segítségével, többnyire kristályos formában elkülönítjük. Felismerésünk több okból is meglepő. Egyrészt a fentebb idézett irodalmi ismeretek alapján nem volt várható, hogy olyan «-aminosavszármazékok, például az észterek aminocsoporlja, melyek e csoport szomszédságában elektronvonzó, tehát dezaktiváló csoportot tartalmaznak, és aminonitrogén- gg jük höz védőcsoporl nem kapcsolódik (és e nitrogén protont is hordoz, nem „deprotonált”), oxaziridinexkel közvetlenül N-aminezhetők. Másrészt az irodalomban mindeddig nincsenek példák szabad aminocsoportot tartalmazó aminosavészterek N- aminezésére egyéb, olyan módszerek segítségével, melyek alkil-hidrazinok képzésére igen jól beváltak (lásd a 88 091 számú német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírás igénypontjait is). Ami pedig aminosavak és észtereik hidrazino-karbonsavakká alakításának esélyeit illeti, hidrozi!-amin-0- szalfonsavval való közvetlen reagáltatással, az irodalom azt a véleményt tükrözi [W. Knobloch és munkatársai: J. prakt. Chem. 36, 29 (1967)], hogy e módszer optikailag aktív u-hidrazinosavak előállítása szempontjából a legkevésbé sem gazdaságos, mert a kiinduló anyagként szereplő aminosavakat nagy feleslegben kell akalmazni. A találmány szerinti eljárás előnye - az irodalomból eddig ismert N-aminező eljárásokkal szemben ~ hogy általánosan alkalmazható, műszaki szempontból egyszerű és biztonságos, és a reakciókörülmények megfelelő megválasztásával a zavaró melléktermékek képződése elkerülhető. A reakció időtartama 12 óráig terjed, előnyösen 1 -4 óra. Oldószerként alkalmasak az előnyösen vízzel nem elegyedő olyan oldószerek — például toluol, klór-benzol-dietil-éter, dikfór-metán — melyekben a (III) képletü vegyületek — ismert módszerek szer nt [E. Schmitz, és munkatársai: J. prakt. Chem. 319, 195 (1977)] történt előállításuk után - oldott állapotban vannak, s amelyekből az (I) képletü reakcióíermékek vizes ásványi savakkal, előnyösen balogcn-hidrogénsavakkal sószerü formában extrahálhalók. Az enyhe reakciókörülményeknek köszönhetően zavaró melléktermékek nem lépnek fel. A (III) képletéi vegyiileteknek az a része, mely nem vesz. részt ;7. (I) képletü vegyidet kialakításában és főrészben RR - CO — R9 képletü ketonná alakul [e képletben R8 és RQ jelentése ugyanaz, mint a (II!) képletben], 0 szerves fázisban marad, az oldószerhez hasonlóan desztillációval elkülöníthető, és ismét felhasználható egy (Ili) képletü vegyidet képzéséhez. A feldolgozás során többféle módszert követhetünk. így például az ásványi savat tartalmazó kivonatokat 5-160°C hőmérsékleten, előnyösen 90- 120 °C-on melegítve, adott esetben védögáz. közömbös gáz) használata mellett - a (II) képletü vegyületek R5. RG és R7 szubsztitucnsei az (1) képletü vegyületek R', R2 és R? szubsztituenseivé alakíthatók, példáid a mellékreakcióként jelentkező hidrolízis útján. így tehát a találmány szerinti eljárás segítségével a molekula kevés technológiai lépésben széles keretek közölt variálható. Első ízben vált lehetségessé - a „D” reakcióvázlat szerint — a könnyen hozzáférhető (8) képletü, észterezett L~«-meti!-DOPA előanyagból a fentiekben már említett (I) képletü hidra/inokarbonsavat kevés, nagyon egyszerű technológiai művelet segítségével. jó hozammal és jó minőségben előállítani. A (8) képletü vegyiileteknek (1) képletü vegyüietie
