188802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-2-szubsztituált- 5-aril-2,3,4,4a,5-9b-hexahidro 1H-pirido (4,3-b-) indol-származékok előállítására
1 188 802 2 tüneteinek természetét és súlyosságát és a használt vegyület farmakodinamikai jellemzőit. Általában kezdetben kis dózisokat adunk, melyeket fokozatosan növelünk a megállapított optimális szint eléréséig. Gyakran megfigyelhető, hogy a készítmény 5 orális alkalmazása esetén nagyobb hatóanyagmennyiségek szükségesek ugyanazon hatás eléréséhez, mint parenterális adagolás esetében. Figyelembe véve az említett tényezőket, úgy gondoljuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállí-10 tott vegyületek embernél mintegy 0,5 - 100 mg, elsősorban 1 - 25 mg napi dózisban fejtenek ki megfelelő nyugtató hatást. Olyan egyének esetében, akiknél-a szóbanforgó vegyületek hosszabb ideig tartó hatást gyakorolnak, heti 5-125 mg-ot alkal-15 mazhatunk egy vagy két osztott dózis formájában. A fenti értékek tájékoztató jellegűek és természetesen lehetnek olyan egyedi esetek, ahol alacsonyabb vagy magasabb dózistartományok szükségesek. Minden VI általános képletü vegyület legalább20 két aszimmetriacentrummal rendelkezik a 4a,9bkettőskötés transz-konfigurációt tartalmazó rendszerré való redukciója következtében. A találmány magában foglalja a racemátokat, valamint az egyes enantiomereket. Ezenfelül ha a 2-helyzetű szubszti- 5 tuens (R) olyan csoportot tartalmaz, amely sztereoizomer formákban lehet jelen, az összes lehetséges diasztereomer is beletartozik a találmány körébe. A következő példák a találmány bemutatására ^ szolgálnak a találmány korlátozása nélkül, mivel abban számos változtatás eszközölhető anélkül, hogy a találmány szellemétől és hatókörétől eltérnénk. 1. példa dl - transz - 5 - Fend - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - 1H - pirido[4,3 - bjindol jq 4,17 g dl - transz - 2 - benzil - 5 - fenil - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - 1H - pirido[4,3 - bjindol - hidrokloridot 150 ml abszolút etanolban szuszpendálva 3,5 kg/cmz nyomáson, 60-70 °C hőmérsékleten, 1,0 g 10% Pd/C katalizátor jelenlétében t5 2 óráig hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szürlethez annyi etil-étert adunk, hogy a kívánt termék hidrokloridjá kicsapódjék. A kitermelés 2,76 g (87 %); az olvadáspont 235-237 °C. 50 A hidrokloridsót szabad bázissá alakítjuk át éterrel és híg nátrium-hidroxid-oldattal való összerázás útján. Az éteres réteget nátrium-szulfát felett szárítva és bepárolva a címben megnevezett vegyületet kapjuk (97 %); az olvadáspont 74-76 °C. 55 2. példa dl - transz - 8 - Fluor - 5 - (p - fluor - fenil) - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - 1H - pirido[4,3 - bjindol A. 5,6 g (12,4 mól) dl - transz - 8 - fluor - 5 - (p - fluor - fenil) - 2 - [4 - hidroxi - 4 - [p - fluor - fenil] o5- buti!] - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - 1H - pirido[4,3 - bjindolt 40 ml toluolban oldunk és hozzáadunk 5,3 ml (55,7 millimói) etil-klór-formiátot. A keveréket éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra párolva gumiszerü anyagot kapunk. Ehhez hozzáadunk 200 ml 9 : 1 térfogatarányú etanol/vsz elegyel. A gumiszerü anyag feloldása után 15 g kálium-hidroxidot adunk hozzá és a keveréket éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot vízzel és kloroformmal összerázzuk. A szerves kivonatokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék olajat felvesszük elíl-acetátban és szilikagél-oszlopon bocsátjuk át; először etil-acetáttal eluálunk a melléktermékek eltávolítása céljából, majd a kívánt terméket 1 : l térfogatarányú etii-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. A címben megnevezett vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra párolva 1,5 g (43 %) sárga gumiszerü anyagot kapunk, amely álláskor kikristályosodik; az olvadáspont 115- 117*C. B. Úgy is eljárhatunk, hogy dl - transz - 8 - fluor- 5 - (p - fluor - fenil) - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - 1H - pirido[4,3 - bjindol - hidrokloridot fölös mennyiségű elil-klór-formiát, vagy a megfelelő metil-, izopropil- vagy n - bulil - klór - formiát - észter jelenlétében visszafolyatás közben forraljuk, majd hidrolizáljuk és a fent leírt eljárással feldolgozva a címhen megnevezett vegyületet állítjuk elő. 3. példa dl - transz - 2 - (4 - Hidroxi - 4 - fenil - hutil) - 5- fend - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - IH - pirido[4,3- bJindol - hidroklorid A. 865 mg (4,20 millimói) diciklohexil-karbodiimid, 748 mg (4,20 millimói) 3-benzoil-propionsav és 30 ml diklór-metán szuszpenziójához 0 °C-on 1,0 g (4,0 millimói) dl - transz - 5 - fenil - 2,3,4,4a,5,9b- hexahidro - 1H - pirido[4,3 - bjindolt adunk 10 ml dikíór-metánban oldva. A keveréket keverjük és 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakciókeveréket ismét lehűtjük 0 °C-ra, szűrjük, diklór-metánnal mossuk és a szőrieteket bepárolva dl - transz - 2 - [(3 - benzoil) - propionil] - 5- fenil - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - 1H - pirido[4,3- bjindolt kapunk, melyet tisztítás nélkül használunk a következő műveletben. B. A fenti terméket 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk és vissza!olyasig melegítjük. Tetrahidrofuránban oldott, leszűrt lítium - alumínium - hidrid- oldatot adunk hozzá, amíg a gázfejlődés megszűnik (mólfelesleg), és a keveréket visszafolyatás közben 5-10 percig keverjük, majd lehűtjük. 17 g elporított vízmentes nátrium-szulfátot, majd 0,5 ml vizel adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, szűrjük és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 80 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, elu-
