188802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-2-szubsztituált- 5-aril-2,3,4,4a,5-9b-hexahidro 1H-pirido (4,3-b-) indol-származékok előállítására
1 188 802 2 Most váratlanul azt találtuk, hogy a találmány szerinti transz - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - 1H - pirido[4,3 - b]indolok nyugtató hatása jelentősen felülmúlja a megfelelő 1,2,3,4 - tetrahidro - gamma- karbolin vegyületekét. 5 A találmány szerinti eljárással előállítható értékes hatóanyagok a VI általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol a 4a és 9b-helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest transz-helyzetüek, 10 X és Y azonos vagy különböző és hidrogén- vagy fluoratomot jelentenek, n = 3 vagy 4, és Z hidrogén-, fluoratomot vagy metoxicsoportot jelent. 15 A leírás emlősök skizofréniái kórtüneteinek kezelésére alkalmas eljárást is tartalmaz, mely szerint szükség esetén a VI általános képletű vegyület nyugtató hatású mennyiségét orálisan vagy párénterálisan adagoljuk az emlősöknek. A leírásban azokat a gyógyszerkészítményeket is ismertetjük, amelyek a VI általános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazzák, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal együtt. 25 A találmány szerinti vegyületek mint nyugtatószerek jelentősen és váratlanul felülmúlják a korábbi, fentebb említett csillapítószereket. Különösen előnyösek a következő vegyületek enantiomerjei és racém keverékei: 30 transz - 8 - fluor - 5 - (p - fluor - fenil) - 2 - [4 - hidroxi - 4 - (p - fluor - fenil) - butil] - 2,3,4,4a,5,9b- hexahidro - 1H - pirido[4,3 - bjindol; transz - 5 - feníl - 2 - [4 - hidroxi - 4 - (p - metoxi 35 - fenil) - butil] - 2,3,4,4a, - 5,9b - hexahidro - IH - pifido[4,3 - b]indol; transz - 8 - fluor - 5 - (p - fluor - fenil) - 2 - [4 - hidroxi - 4 - (p - metoxi - fenil) - butil] - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - 1H - pirido[4,3 - bjindol; 40 transz - 5 - fenil - 2 - (4 - hidroxi - 4 - fenil - butil)- 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - 1H - pirido[4,3 - b]indol; transz - 8 - fluor - 5 - (p - fluor - fenil) - 2 - (4 - hidroxi - 4 - fenil - butil) - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro 45- 1H - pirido[4,3 - bjindol; transz - 8 - fluor - 5 - (o - fluor - fenil) - 2 - [4 - hidroxi - 4 - [p - fluor - fenil] - butil] - 2,3,4,4a,5,9b- hexahidro - 1H - pirido[4,3 - bjindol; transz - 5 - fenil - 2 - [4 - hidroxi - 4 - (p - fluor -50 fenil) - butil] - 2,3,4,4a,5,9b - hexahidro - 1H - pirido[4,3 - bjindol. A X általános képletű szabad bázisok az új VI 55 általános képletű vegyületek prekurzoraiként szolgálnak, a reakcióvázlat szerint, ahol X, Y és Z jelentése a fenti. A X általános képletű vegyületeket a XI1 általános képletű savakkal vagy a megfelelő savkloridok- 60 kai vagy savbromidokkal acilezhetjük XIII általános képletű közbenső termékké. Ha az acilczéshcz XII általános képletű savakat használunk, a savat és a X általános képletű vegyületet mintegy ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk a reakcióra néz- 55 ve közömbös szerves oldószer, valamint a peptidkötések kialakítására alkalmas, ismert kondenzálószerek jelenlétében. Ilyen anyagok például a karbodiimidek, például a diciklohexil-karbodiimid és az l-etil-3-(3-dimetil-amino-propiI)-karbodiimid és az I-etil-3-(3-dimetil-amíno-propil)-karbodiimid hidroklorid, és alkoxi-acetilének, például metoxi-acetilén és etoxi-acetilén. Előnyös kondenzálószer a diciklohexil-karbodiimid. Oldószerként például diklór-metán, kloroform, tetrahidrofurán, etil-éter és benzol használható. Bár a reakció kielégítő eredménnyel megy végbe, mintegy - 10 és 50 °C között, előnyösen 0-30°C hőmérsékletet alkalmazunk. Ebben a hőmérséklettartományban a reakció általában néhány óra alatt tökéletesen végbemegy. A XIII általános képletű termék izolálása céljából például az oldatlanul maradt anyagot szűréssel eltávolítjuk és az oldószert lepároljuk. A kapott termék általában elég tiszta a további feldolgozás számára. A XIII általános képletű közbenső terméket ezután a XI általános képletű 2-metilvegyületek előállításánál a 185.009 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon lítium-alumíniumhidridde! reagáltatjuk. À VI általános képletű terméket például szilikagél-oszlopkromatográfia segítségével izoláljuk és tisztítjuk. A X általános képletű szabad bázisokat, melyeket a 185.009 számú magyar szabadalmi leírásban ismertettünk, az alábbiak szerint állítjuk elő. A VIII általános képletű tetrahidro-gammakarbolinok IX általános képletű 4a,9b - transz - hexahidro - vegyiiletekké való redukcióját - ahol X és Y a VI általános képletnél megadott és R2 redukcióval hasítható csoport - élerjellegü oldószerben. általában tetrahidrofuránban hajijuk végre. A teljes redukció biztosítása céljából a borán/ THF komplexet (BHj.THF) általában mólfeleslegben alkalmazzuk, előnyben részesítjük a 100 - 200 "'-os mólfeleslegel. Bár a reakció - 10 °C és 80 °C között végrehajtható, előnyösen 0-65 °C hőmérsékletet alkalmazunk. Általában a Vili általános képletű kiindulóanyag tetrahidrofurános oldatát jéghideg BH3.THF oldathoz adjuk, majd a reakciókeveréket visszafölyásig melegítjük és 1-2 óráig vagy még tovább ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakciót szokásosan közömbös gáz, mint N2 jelenlétében hajijuk végre. A reakció befejeződése után az oldószert lepároljuk és a maradékot feleslegben alkalmazott savval, például 2-12 mól sósavval megsavanyítjuk, előnyösen ecetsav/5 mólos sósav 1 : 1 keverékével. A megsavanyított keveréket általában visszafolyatás közben 1-2 óráig, vagy tovább melegítjük. A kívánt terméket ezután izoláljuk, például a maradék éter-oldószer és a savas keverék egy részének lepárlása útján, majd a kivált terméket szűréssel összegyűjtjük és mossuk. A IX általános képletű termék más módon való izolálásakor a visszafolyatás melletti forralás után a reakciókeveréket szűrjük, a szürlelct lehűtjük és meglúgosítjuk, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy nátrium-karbonát segítségével. A lúgos keveréket vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, 3
