188781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metil-2- (2-oxo-4-fluor- 3-fenoxi-acetamido-1-azetidinil)- 3-buténsav-p- nitrobenzil-észter előálítására
1 188 781 2 A találmány tárgya eljárás 3-metil-2-(2-oxo-4-fIuor-3-fenoxi - acetamido-1 -azetidinil)-3-buténsav-p-nitrobenzil-észter előállítására. A 4-klór-azetidinonokat közbenső termékként használták S. Wolfe által, a 3 948 927, 3 950 352, 4 013 653 és a 4 071 512 számú amerikai szabadalmi leírásokban, valamint Canadian Journal of Chemistry, 52, 3990-3999 (1974) és az 53, 497—512 (1975) folyóiratban ismertetett módszer során /3-laktám-antibiotikumok előállítására. Úgy találtuk, hogy a 3-metil-2-(2-oxo-4-fluor-3-fenoxi-acetamido-1 -azetidinil)-3-buténsav-p-nitrobenzil-észter /3-laktám-antibiotikumok előállítására alkalmas A találmány szerint aprotikus, inert, szerves oldószerben, —80 és —25 °C közötti hőmérsékleten p-nitrobenzil- 3 - metil - 2 - (2 - oxo - 4 - szulfino - 3 - fenoxi - acetamido -1 - -azetidinil)-3-butenoátot vagy kálium- vagy nátriumsóját reagáltatunk perkloril-fluoriddal. A perkloril-fluorid normál körülmények között, normál hőmérsékleten és nyomáson, körülbelül -45 °C-os forrásponttal rendelkezik. Ennek a reagensnek az előállítását és biztonságos kezelését leíró irodalmi forrás: Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, /, 802, valamint a „Perchloryl Fluoride”, Pennsalt Chem. Corp. bulletin. Mivel ez a reagens erős oxidálószer, az „inért, aprotikus oldószer” kifejezés olyan oldószerekre vonatkozik, melyek az eljárás körülményei között sem oxidálódnak a reagenstől. Az eljárásban használható aprotikus, szerves oldószerek lehetnek például: dimetil-formamid, dimetil-acetamid, acetonitril, tetrahidro-furán, halogénezett szénhidrogén oldószerek, mint például diklór-metán és kloroform, valamint hasonló aprotikus oldószerek. A reakció végrehajtásához a kiindulási azetidinon-4- -szulíinsavat vagy ennek sóját aprotikus oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk, majd az oldatot lehűtjük az eljárás hőmérsékletére, utána a perklorid-fluorid aprotikus oldószerben, például dimctil-formamidban készült oldatát keverés közben cscppenkcnt adagoljuk az oldathoz vagy szuszpenzióhoz. Előnyösen az eljárás kivitelezésénél 1 móíekvivalens perkloril-fluoridot vagy ennek csekély feleslegét használjuk, például 1,1 mólekvivalens perklorid-fluoridot 1 mól azetidinon-4-szuIfinsavra. Egy másik eljárás szerint az azetidinon-szulfinsav hideg oldatát vagy szuszpenzióját gázállapotú perkloril-fluoriddal kezeljük, a gázt lassan átbuborékoltatva a hideg oldaton, keverés közben. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint p-nitrobenzil-3-metil-2-(2-oxo-4-szuIfino-3-fenoxi-acetamido-l -azetidinil)-3-butenoátot oldunk diklór-metánban, az oldatot —78 °C-ra hűtjük száraz jég-accton fürdőben, majd 1 móíekvivalens perkloril-fluorid hideg dimetil-formamidos oldatát adjuk cseppenként az oldathoz. A reakció gyorsan lejátszódik, és általában 30 perc alatt teljes. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási 5 anyag ismert vegyület és Kukolja írja le a 4 159 266 számú amerikai szabadalmi leírásban. Példa 10 3-Mctil-2-(2-oxo-4-jluor-3-fenoxi-acetamido-1 -azetidinil)-3-buténsav 2,9 g (5 mmól), a p-nitrobenzil-3-metil-2-(2-oxo-4- 15 - szulfino - 3 - fenoxi - acetamido -1 - azetidinil) - 3 - butenoát 100 ml diklór-metános oldatát szárazjég-aceton fürdőben -78 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 5 mmól perkloril-íluorid 105 ml száraz dimetil-formamidos oldatát körülbelül 5 perc alatt cseppenként hozzáadjuk. Miután az 20 adagolás befejeződik, a reakcióelegyet kevertetjük a hidegben 20 percig, majd 500 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldat és 250 ml etil-acetát keverékébe öntjük. A keveréket megrázzuk, a szerves fázist elválasztjuk és vizes sóoldattal mossuk, majd vizes nátrium-hidrogén- 25 -karbonát-oldattal, és ezután szárítjuk. A terméket tartalmazó szárított oldatot szárazra pároljuk, majd a maradékként kapott terméket kis mennyiségű etil-acetáttal keverjük el. A terméket, a p-nitrobenzil-3-metil-2-(2-oxo-4-- 4 - fi uor - 3 - fenoxi - acetamido -1 - azetidinil) - 3 - butenoá- 30 tot kikristályosítjuk, szárítjuk és szűrjük. IR-spektrum (kloroform): 1795 cm'1; /3-laktám-karbonil. NMR-spcktrum (CDCI3), delta: 1,87 (s, 3H, CH3), 4,56 (s, 2H, CH2CO), 5,01 és 5,18 (m, 2H, CH2=), 5,05 35 (s. 1H, CHCoopNB), 5,31 (s, 2H, CH2, pNB), 5,55 (m, 1H, azetidinon hidrogén), 5,90 és 6,66 (dd, 1H, azetidinon hidrogénatom), 6,85-8,34 (m, 10H, aromás hidrogénatom és NH). 40 Szabadalmi igénypont Eljárás 3-metiI-2-(2-oxo-4-fluor-3-fenoxi-acetamido-- l-azetidinil)-3-buténsav-p-nitrobenzil-észter előállításá- 45 ra, azzal jellemezve, hogy aprotikus, inert, szerves oldószerben, -80 és -25 °C közötti hőmérsékleten p-nitro. benzil-3-metii-2-(2-oxo-4-szulfino-3-fenoxi-acetamic'o-l-azetidínii)-3-butenoátot vagy kálium- vagy nátriumsóját reagáltatunk perkloril-fluoriddal. Ábra nélkül Kunija a/. Országos Találmányi Hivatal A kiadáséit felel:Hinter Zoltán osztályvezető Megjelent: a Műszaki Könyvkiadó gondozásában COPYLUX Nyomdaipari cs Sokszorosító Kisszövetkezet
