188778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-naftoil-glicinszármazékok előállítására
7 188 778 8 Szubsztituensek jelentése az (I) általános képletben (R5 = hidrogénatom) Előállí- Százalékos inhibició kütási pél- lönbözö moláris koncentda sor- rációknál in vitro száma ch3 H 5-CN 6-CH30 48. 98 93 74 ch3 H 5-Br 6-CH30(CH2)30 49. 92 87 38 CH, H 5-CH,=(CH3) H 50. 92 74 19 ch3 H 5-CH2=C(CH3) H 51. 91 72 21 ch3 H 3-CF3 6-CH3O 52. 98 94 65 ch3 H 5-Br ó-KJ-CFa-CeHdCH.p] 53. 86 37 11 ch3 H 5-Br 6- [ (4-Cl-CgHd CH20) 53a. 88 44 4 ch3 H 5-CF3 H 53b. 93 84 33 H H 5-Br H 54. 54 14 n-C3 H7 H 5-Br H 55. 91 70 19 ch2=ch-ch2 H 5-Br H 56. 92 77 27 c2h5 H 5-Br H 57. 85 72 24 11-C4H9 H 5-Br H 58. 86 65 19 CH2C(;H5 H 5-Br H 59. 86 69 20 ch3 H 5-CF3S 6-CH3O 65. 96 94 73 Az új vegyületek aldóz-reduktáz inhibitáló hatását, és alkalmazhatóságukat a diabetes-es szövődmények megelőzésére, enyhítésére és megszüntetésére galaktózemiás patkányokon végzett vizsgálattal határoztuk meg Dvornik és munkatársai korábban már hivatkozott módszerével. A kísérletek során következő módon jártunk el: a) Négy vagy több, egyenként 6-6 him, 50- 70 g-os, Sprague-Dawley törzsbe tartozó patkányból álló csoportot használtunk. Az első csoport - a kontroll - laboratóriumi tápos etetést kapott (laboratóriumi rágcsálótáp, Purina), és 20 súly% koncentrációban glükózt. A kezeletlen galaktózemiás csoport ugyanezt a tápot kapta, de glükóz helyett galaktózzal. A harmadik csoport a galaktóztartalmú táplálékot kapta a vizsgálandó vegyülettel összekeverve. A galaktózkoncentráció a táplálékban azonos volt a kezelt csoportban és a kezeletlen galaktózemiás csoportban. b) Négy nap múlva az állatokat megöltük, a szemgolyót eltávolítottuk és borotvapengével felmetszettük. A kiszabadított szemlencséket finoman leitattuk szűrőpapírral és megmértük. Az állatok ülőidegét kipreparáltuk és megmértük. Mindkét szövetet megfagyasztottuk és a dulcitmeghatározás előtt két hétig állni hagytuk. c) A poliolmeghatározást Kraml, M. és Cosyns, L. módszerének módosított változatával hajtottuk végre [Clin. Biochem., 2, 373, (1969)]. Csak a reagenseknél hajtottunk végre két kisebb változtatást; öblítőelegyként 5 vegyes%-os vizes triklór-ecetsav oldatot alkalmaztunk, és az alapoldatot 25 mg dulcit 100 ml vizes triklórecetsav oldatban való feloldásával készítettük el (minden egyes kísérletnél a glükózzal etetett patkányok szöveteiben talált átlagértéket kivontuk a megfelelő patkányszövet egyedi értékeiből, hogy megkapjuk az akkumulálódott poliol mennyiségét). A következő táblázatban feltüntetett eredmények azt mutatják, hogy az új vegyületek mérsékelik a dulcit felhalmozódását a galaktózzal táplált patkányok szemlencséjében és ülőidegében. Az L-lel és N-nel jelölt értékek a dulcit felhalmozódás százalékos csökkenését a szemlencsében (L) és az ülőidegben (N) összehasonlítva a kezeletlen és a kezelt patkányokat. 5 10 15 20 25 Szubsztituensek jelentése az (I) általános Dózis képletben mg/kg/nap R1 R2 R3 R4 R5 L N ch3 h 5-Br H H 189 24 79 121 20 70 62 14 53 ch3 H 5-C1 H H 156 34 70 ch3 H 5-Br 6-CH3O H 162 34 — 58 — 78 29 — 58 15 — 32 ch3 H 3-Cl 4-CH3O H 163 15 — 25---27 CH, H 5-C1 7-C1 H 52 29 45 CH, H 5-CF, 6-CH3O H 26 15 94 ch3 CH3 5-CF, 6-CH3O H 11 10 44 CH, H 5-CF3 H H 11 2 36 ch3 H 6-CH,0 H H 162 — 32 ch3 H 4-CH,0 5-CF3 6-CH3O 144 33 85 25 —» 48 ch3 H 5-CF3S 6-CH30 H 20,5 20 96 9,1 — 55 4,4 — 29 5
