188778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-naftoil-glicinszármazékok előállítására
3 188 778 4 port, halogénatom, trihalogén-metil vagy trihalogén-metil-tio-csoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, vagy a fenilgyűrűben halogénatommal vagy trihalogén-metil csoporttal helyettesített fenil-metoxi-csoport, és R5 jelentése hidrogénatom, vagy R3, R4, és R5 jelentése külön-külön 4-, 5- vagy 6-helyzetű 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, halogénatom vagy trihalogén-metil-csoport a naftalingyűrűn. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom- rövidszénláncú alkilcsoport, 2- propenil-csoport vagy fenil-metil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom, 6-os helyzetű rövidszénláncú alkoxicsoport, 5-, 4- vagy 8-helyzetű rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoport, halogénatom, ciano-, nitro- vagy trifluormetil-csoport és R4 és R5 jelentése egyaránt hidrogénatom; vagy R3 és R4 jelentése külön-külön 3-helyzetű halogénatom és 4-helyzetű rövidszénláncú alkoxi-csoport, 4- és 6-helyzetű rövidszénláncú alkoxi-csoport, 5-helyzetű halogénatom és 6-helyzetű rövidszénláncú alkil-csoport, 5- és 7-helyzetű halogénatom, 5- helyzetű trifluormetil- és 6-helyzetű rövidszénláncú alkoxi-csoport, 5-helyzetű (trifluormetil) - tio- és 6-helyzetű rövidszénláncú alkoxi-csoport, 5-helyzetű halogénatom és 6-helyzetű (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport, 5-helyzetű halogénatom és 6-helyzetű [3- (trifluor-metil)-fenil-metoxi] -csoport, valamint 5-helyzetű halogénatom és 6-helyzetű (4-klórfenil-metoxi)-csoport és R5 jelentése hidrogénatom; vagy R3, R4 és R5 mindegyike a naftalingyűrű egy-egy szubsztituense, mindegyik a naftalingyűrű más-más helyzetében, és mindegyik jelenthet 4-helyzetű rövidszénláncú alkil-csoportot és 5-helyzetű halogénatomot és 6-helyzetű rövidszénláncú alkoxi-csoportot vagy 4- és 6- helyzetű di (rövidszénláncú alkoxi) és 5-helyzetű trifluor-metil-csoportot. Az (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös csoportja az, ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenil-metil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; R3 jelentése 4- vagy 5-helyzetű halogénatom, és R4 és R5 egyaránt hidrogénatomok; vagy R3 és R4 a naftalingyűrűn elhelyezkedő két szubsztituens, amelyek a következők lehetnek: 3-helyzetű halogén- és 4-helyzetű rövidszénláncú alkil-csoport, 4- és 6-helyzetben rövidszénláncú alkoxicsoport, 5-helyzetű halogénatom és 6-helyzetű rövidszénláncú alkil-csoport, 5-helyzetű halogénatom és 6-helyzetű rövidszénláncú alkoxicsoport, 5- és 7-helyzetű halogénatom, 5-helyzetű (trifluor-metil)- és 6-helyzetű rövidszénláncú alkoxi-csoport, vagy 5-helyzetű trifluor-metiltio- és 6-helyzetű rövidszénláncú alkoxi-csoport, és R5 jelentése hidrogénatom; vagy R3 jelentése 4-helyzetű rövidszénláncú alkoxi-csoport, R4 jelentése 5-trifluor-metil-csoport és R5 jelentése 6- helyzetű rövidszénláncú alkil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek közül a legelőnyösebbek azok, amelyek képletében R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése 5-helyzetű halogénatom és R4 és R5 egyaránt hidrogénatom, vagy R3 és R4 naftalingyűrűn elhelyezkedő szubsztituensek, amelyek jelenthetnek 3-helyzetű halogénatomot és 4-helyzetű rövidszénláncú alkoxi-csoportot, 5-helyzetű halogénatomot és 6-helyzetű rövidszénláncú alkoxi-csoportot, 5- helyzetű trifluor-metil- és 6-helyzetű rövidszénláncú alkoxi-csoportot vagy 5-helyzetű (trifluormetil-tio)- és 6-helyzetű rövidszénláncú alkoxicsoportot és R5 jelentése hidrogénatom; vagy R3 jelentése 4-helyzetű rövidszénláncú alkoxi-csoport, R4 jelentése 5-helyzetű trifluor-metil-csoport és R5 jelentése 6-helyzetű rövidszénláncú alkoxi-csoport. A találmány szerinti vegyületek rotamer formákban létezhetnek; közelebbről a mezoméria részleges kettős kötés jelleget kölcsönöz a tioamidcsoport szén-nitrogén kötésének. Ez a részleges kettős kötés jelleg korlátozza a rotációt a szén-nitrogén kötés körül, így cisz és transz rotamerek lépnek fel ; a rotációt a szomszédos csoportok terjedelmes volta még inkább gátolhatja. A rotamerek interkonverziója lehetséges és a környezet függvénye. Mint azt a fizikai tulajdonságok bizonyítják, kizárólag a termodinamikailag stabilabb rotamer van jelen a vegyület kristályos állapotában, és az egyensúlyban levő oldatokban is ez a predomináns izomer. Emellett a stabilabb rotamer farmakológiailag is hatásosabb. A kevésbé stabil izomert el lehet különíteni a stabilabb izomertől nagynyomású folyadékkromatográfiával vagy vékonyrétegkromatográfiával. A rotamer alakok a találmány oltalmi körébe tartoznak. Az egyszerűség kedvéért az (I) általános képletű vegyületek kifejezésbe beleértjük a rotamer formákat is. A „rövidszénláncú" alkilcsoport kifejezést leírásunkban az 1-4 szénatomos egyenes szénláncú vagy a 3 vagy 4 szénatomos elágazó szénláncú alkilcsoportokra értjük; ilyenek például a a metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil, butil-, 2-metil-propil- és 1,1-dimetil-etil-csoportok. Az előnyös rövidszénláncú alkilcsoportok 1-3 szénatomosak. A „rövidszénláncú alkenilcsoport" kifejezést leírásunkban az egyenes szénláncú 2-5 szénatomos vagy az elágazó szénláncú 4-5 szénatomos alkenilcsoportokra értjük; ilyenek például az etenil-, 2-propenil-, 2-metil-2-propenil-csoportok. Az előnyös rövidszénláncú alkenilcsoportok 2 vagy 3 szénatomosak. A „rövidszénláncú alkoxicsoport" kifejezést leírásunkban az 1-6 szénatomos - előnyösen 1-3 szénatomos - egyenes szénláncú vagy a 3 vagy 4 szénatomos elágazó alkoxicsoportokra értjük; ilyenek például a metoxi-, etoxi-, 1-metil-etoxi-, butoxi- és hexil-oxi-csoportok. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
