188769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,20-dioxo-1,4-pregnadién - 17alfa-01-ok-17 aromás heterociklusos észtereinek előállítására

11

188 769

12

példa 1. pontjában leírtakhoz hasonlóan reagáltatjuk. így a megfelelő 17-(helerocik!usos karboxilátj-21- mezilátokat kapjuk.

D) 21-Klór-16-metil-l,4,9(l l)-pregnatrién-17a-ol-3,20-dion-17-heterociklusos kasboxilátok.

1. 3,4 g 2. C) példa !. pontja szerinti terméket és

3,4 g litium-kloridot 51 ml dimetil-fomiamidban 80 C-on 9 órán kevertetünk. A re akcióé le gyet telített nátrium-klorid-oldatba öntjük, a keletkezett csapadékot kiszűrjük, és 50 °C-on megszárítjuk. így 21 - klór- 16a-mctil-l,4,9(ll)-prcgnatrién-17a-ol-3,20-dion-17-(2’-furoát)-ot kapunk.

2. A 2.C) példa 2. pontja szerinti terméket a 2.D) példa 1. pontjában leírtakhoz hasonló módon reagáltatjuk, így 21 -klór-16jS-metil-1,4,9( 11 )-pregnatrién- 17a-ol-3,20-17-(2’-furoát)-ot kapunk. Ezt a terméket szilikagélen preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztő oldószerként kloroform : etilacetát (19:1) oldószerelegyet használva. A kívánt anyagot tartalmazó sávot ultraibolya fény alatt láthatóvá téve eltávolítjuk, és etil-acetáttal eluáljuk. Az oldószer eltávolításával tiszított terméket kapunk.

3. A 2. C) példa 3. pontjában előállított vegytiletek mindegyikét a 2. D) példa 1. pontjában leírtakhoz hasonlóan reagáltatjuk.

A kapott nyers 21-klór-16a-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-l7a-ol-3,20-dion-17-(3’-furoát)-ot diklór-metán : hexán elegybői történő átkristályosítással, majd ezt követően preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk, kifejlesztő oldószerként kloroform : etil-acetát (8:1) elegyet használva.

A nyers 21-klór-16a-metil-l ,4,9(1 l)-pregnatrién- 17a-ol-3,20-dion-17-(2’-tenoát)-ot a 2. D) példa 2. pontjában leírt módon tisztítjuk.

E) 9a,1 l(3,21-Trikiór-16-metil-l,4-pregnadién-17aol-3,20-di on-17 -hete rociklusos karb oxilá tok.

1. 2,3 g (0,004 mól) 2.D) példa 1. pontja szerinti termék és 1,42 g piridinium-klorid 37 ml diklórmetánnal készített oldatához —35 °C és —40 °C közötti hőmérsékleten 3,26 ml szén-tetrakloridos klóroldatot adunk, amely milliliterenként 0,128 g klórt tartalmaz, és az oldatot 20 percig keverjük. Az oldószert eldesztilláljuk, a kapott maradékhoz vizet adunk, és az oldatlan anyagot kiszűrve 9a,11(3,21- triklór - 16a - inetil - 1,4 - pregnadién - 17a - ol - 3,20- dion-17-(2’-furoát)-ot kapunk.

A terméket diklór-metán : dietil-éter elegybői végzett átkristályosítással, majd ezt követően szilikagélen végzett preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, kifejlesztő oldószerként kloroform : etil-acetát (9:1) elegyet használva. A kívánt anyagot tartalmazó sávot ultraibolya fény alatt láthatóvá téve eltávolítjuk, és etil-acetáttal eluáljuk. Az oldószer eldesztillálásával kapjuk a tisztított terméket. Kitermelés 73 %.

Xmnx ~ 245,5 nm (e = 24,300), váll 253 mii.

Az elcmanalízis eredményei:

számított: C % 60,08; H % 5,41; Cl % 19,71; mért: C % 60,37; H % 5,49; Cl% 19,59.

2. A 2. E) példa 1. pontjában leírtakhoz hasonló módon reagáltatjuk a 2.1)) példa 2. és 3. pontja szerinti termékek mindegyikét klórral szén-tetrakloridban. így a megfelelő 9a, 11(1,21-triklór-17-he te rociklusos karboxilátokat kapjuk, az 9a,ll(3,21-trikór-16|3-metil-1,4-pregnadién-17a-ol-3,20-dion-l 7-(2’-furoát)-ot; 9a, 11(3,21 - triklór - 16a - me til - 1,4 - pregnadién - 17a - ol - 3,20 • dión - 17 - (3’-furoát)-ot: kitermelés 59%,

Xmax = 236 nm (e = 16,300); elemanalízis eredmények:

elméleti: C % 60,06; II % 5,41; mért: C% 59,77; 11% 5,29;

és 9a,1 l(3,21-triklór-16a-metil-l,4-pregnadién-17a-ol-3,20-dion-17-(2’-tenoát)-ot:kitermelés 83 %,

Am ax= 240 nm (e = 22,390),

elemanalízis eredmények:

elméleti: C % 58,33; H % 5,26; Cl % 19,13;

fmért: C % 57,90; H % 5,10; Cl % 19,34.

3. példa

9a-Fluor-16-metil-1,4-pregnadién-11(3,17a,21-triol-3,20-dion-l 7-hete rociklusos karboxilátok.

A) 9a-Eluor-16-nictil-1,4-pregnadién-17a-21 -diol-3,1 l,20-lrion-17-(heterociklusos karboxilát)-21- acetátok.

1. 8,4 g (0,07 mól) 4-(dimetil-amino)-pridin 32 ml diklór-metánnal készített oldatához keverés közben cseppenként 1,8 ml (0,0182 mól) 2-furoil-kloridot adunk. Az elegyhez 3 g (0,0069 mól) 9a-fluor-16amctil - 1,4-pregnadién - 17a,21 - diol-3,11,20-frion-21- acetátot adunk, és szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a reakcióelegyből kivett minta vékonyrété gk rom atogramj a azt jelzi, hogy több termék már nem keletkezik. A reakcióelegyet bepároljuk, és a kapott maradékot híg sósavoldattal, majd utána híg nátrium-karbonát-oldattal alaposan eldörzsöljük; az oldatlan anyagot szűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban 40 °C-on megszárítjuk. így 9a-íluor-16a-metil-1,4 - pregnadién - 17a,21-diol - 3,11,20 - trión - 17(2’furoát)-21 -acctátot kapunk.

A nyersterméket szilikagélen preparatív vékonyrétegkromatográfiásnn tisztítjuk: a lemezeket kétszer kloroform : etil-acetát (40:1) clcggyel fejlesztjük ki, a kívánt sávot ultraibolya fényben láthatóvá tesszük, a sávot eltávolítjuk, és etil-acetáttal eluáljuk. Az

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7