188769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,20-dioxo-1,4-pregnadién - 17alfa-01-ok-17 aromás heterociklusos észtereinek előállítására
16 A) 6a-Fluor-16a-meti1-,14-pregnadién-J lß, 17a, 21 -lriol-3,20-dion-l 7-(2’-furoá t)-21 -ace tát. 1. őa-Fluor-16a-metil-Í ,hpregnadidn-17ß,21-diol-3,11,20-trion-l 7-(2’-furoát)-21 -acetát. 9 g 4-(dimetil-ainino)-piridint és 2,1 ml 2-furoilkloridot oldunk 40 ml diklór-metanban, hozzáadunk 2,9 g 6a-fluor-16a-metil-î ,4-pregnadién-l 7a,21-diol-3,1 l,20-trion-2J-acetátot 20 ml diklór-metánban oldva, és szobahőmérsékleten 96 órát keverjük. A reakcióelegyet 300 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd híg sósavoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot semleges aluinínium-oxidon átszűrjük, így kapjuk a tisztított cím szerinti vegyületet. Ezt továbbtisztítjuk preparatív vékonyrétegkromatográfiásan, a lemezek kifejlesztésére etil-acetát:hexán (1:1) elegyet használva. Az anyagot tartalmazó sávot szokásos módon etil-acetáttal eluáljitk, és az extraktum bepárlásával kapott maradék a tisztított termék. 2. 6a-Fluor-16a-metil-l,4-pregnadién-llß,17a,21- triol-3,20-dion-17-(2’-furoát)-21 -acetát. 0,360 g 10.A) példa 1. pontjában nyert termeket oldunk 10 ml dimetif-formamid és 10 ml metanol elegyében. Az oldatot 0 °C-ra híítjük, és nitrogéngázatmoszféra alatt hozzáadunk 0,073 g nátrium-borohidridet. A reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on keverjük. Hozzáadunk 18 ml híg sósavoldatot, és a keletkezett oldatot nátrium-kloriddal telített jeges vízbe öntjük. A keletkező szilárd anyagot kiszűrjük, és preparatív vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk, kifejlesztő oldószerként kloroform: etil-acetát (2:1) elegyet használva. A terméket szokásos módon etil-acetáttal extraháljuk, bepároljuk, és a maradékot etil-acetát : hexán (2:1) elegyből átkristályosítjuk, így kapjuk a tisztított, cím szerinti vcgyiiletet. Xmax = 247 nm (e — 27,800); tömegspektrum: 528, 455, 315, 112, 95, 43. Kitennelés 41 %. 15 B) 6a-Fluor-9a,l lß-dikl0r-16a-metil-l ,4-preg-nadién-17a,21-dioi-3,20-dion-17-(2’-furoát)-21- acetát. 1. 6a-Fluor-16a-metil-l ,4,9(11 )-pregnadién-17a, 21 ,diol-3,20-dion-21 -ace tá t. 12,5 g 6a-nuor-16a-metil-l,4-pregnadi0n-llß,17a, 21-triol-3,20-dion-21-acetát 25 ml dime til-formamiddal és 25 ml kollidinnel készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt 0 °C-ra hűtjük. Lassan hozzáadjuk metánszulfonil-klorid kén dioxiddal készített oldatát (1,41 g metánszulfonil-klorid/ml), és 45 percig 0 °C-on, majd 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük. A kapott elegyet 1,1 liter jeges vízbe öntjük, az oldatlan anyagokat kiszűrjük, és vízzel mossuk, így a nyers cím szerinti vegyülethez jutunk. Ezt feloldjuk diklór-metánban, szilikagélen átszűrjük, és az oldószer cldcsztillálásával a tisztított termékhez jutunk. , r ! 2. 6a-Fluor-16a-metil-1,4,9(11 )-pregnadién-17a, 2 l-diol-3,20-dion-17-(2’-furoát)-21-acetát. A 10.B) példa 1. pontja szerinti terméket a 2. A) példa 1. pontjának első bekezdésében leírtak szerint rcagáltatva kapjuk a cím szerinti vcgyiiletet. A nyersterméket szokásos módón preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk, kifejlesztő oldószerként hexán: etil-acetát (2:1) elegyet használva. 3. 6a-Fluor-9a,l 1ß-dik!0r-!6a-mctil-!,4-pregiiadién-17a,2 l-diol-3,20-dion-l 7-(2’-furoá t)-21-acetát. A 10.B) példa 2. pontja szerinti terméket a 2.E) példa 1. pontjában leírtak szerint rcagáltatva, de oldószerként hexán: etil-acetát (2:1) elegyet használva, és diklór-metán : hexán elegyből végzett átkristályosítássat továbbtisztítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés 70 %. Xmax = 243 nm (e = 23,300); tömegspektrum (nincs megfelelő ion): 509, 507, 398, 397, 395, 289,287,269,267,247,229,95,43. C) 6a-Fluor-9a,lIß,21-trikl0r-16a-metil-l,4-pregnadién-17a-ol-3,20-dion-17-(2’-furoát). 1. 6a-Fluor-16a-metil-l ,4,9(1 l)-pregnadién-17a, 21 -diol-3,20-dion-l 7-(2’-furoát). A 10.B) példa 2. pontja szeriuli termeket a 2.B) példa 1. pontjában leírtakhoz hasonló módon reagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ezt a szokásos módon preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk, a lemezek kifejlesztésére kloroform :etil-acetát (9:1) elegyet és a tisztítod, cím szerinti vegyidet átkristályosítására hexán:etil-acetát (2:1) elegyet használva. 2. 6a-Fluor-16a-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-17a, 21 -diol-3,2-dion-l 7-(2 ’-furoát)-21 -mezilát. 4,4 g 10C) példa 1. pontja szerinti terméket oldunk 30 ml piridinben, és 0 2 °C-ra hűtve hozzáadunk 5 ml mezil-kloridot, majd 1 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, nitrogéngázatmoszféra alatt. A reakcióelegyet 300 ml híg sósavoldatba öntjük, és a kivált anyagot kiszűrjük, és megszorítjuk. Így a cím szerinti vegyülethez jutunk. 3. 6a-Fluor-21 -klór-16a-metil-1,4,9( 11 )-pregnatrién-17a-ol-3,20-dion-l 7-(2’-furoát). A 10.C) példa 2. pontjában előállított vegyületet a 2.D) példa 1. pontjában leírtakhoz hasonló módon reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. 4. 6a-Fluor-9a,llß,21-triklör-16a-metil-l,4-pregnadién-17a-ol-3,20-dion-l 7 -(2 ’-furoá t). 188 769 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
