188767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(trimetilszililoxi-karbonil)-amino-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 188 767 2 A találmány tárgya eljárás új 7-(trimetilszililoxikarbonil - atnino - 3 - ccl'cm - 4 - karbonsav-származékok előállítására, melyek baktériumellenes vcgyülctek előállításakor köztes vegyületként használhatók. A szabadalmi irodalomban nagy számú leírást találunk cefalosporinok előállítására egy szililát nukleusz (mint például a 7-amino-cefalosporánsav vagy a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav) és egy oldallánc savat kialakító savklorid reakciójával, lia ez a sav szabad aminocsoportot tartalmaz, úgy azt például prolonálással védjük, majd ezt, például a 2-fenil-glicil-klorid-hidrogén-kloridot felhasználjuk a cefalexin előállítására. A nukleusz 4-karboxilcsoportját szililezéssel vagy észterezéssel védhetjiik. Ilyen vegyületeket ismertetnek a 3 671 449,3 694 437,3 741 959, 3 957 773, 3 965 098, 4 051 131 számú amerikai egyesült államokbeli, az 1 073 530 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások. A legtöbb esetben a 7-amino-cefalosporánsav 3-acetoxicsoportját az acilezési reakció előtt heterociklusos tiollal helyettesítik, például a ceforanide (a 4 100 346 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és az ebben levő irodalom), a ccl'alri/.inc (3 867 380 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), a cefaparole (3 641 021 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), a cefazolin (3 516 997 és a 3 819 623 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), a cefazaflur (3 828 037 szánni amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és más vagy más típusú tiolok esetén, ahogy az a 3 928 336 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban látható. A találmány tárgya eljárás az 1 általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben B 1 —4 szénatomos alkilcsoport, és A trimctil-szilil-csoport. A fenti 1 általános képletű vegyületek előállítására a találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy II általános képletű vegyidet oldatához, ahol A és B a fenti, vízmentes nem rcakcióképes szerves oldószerben, előnyösen metilén-kloridban, 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten vízmentes szén-dioxidot adunk mindaddig, míg a karbonileződési reakció befejeződik. A továbbiakban példákkal szemléltetjük az eljárást. 7. példa A 7-(trimelilszilil)-amino-3-mctil-3-celem-4-karbonsav-trimetilszilil észter előállítása 100 ml vízmentes metilén-kloridban 10 g (46,68 mmól) 7-amino-3-metil-3-cefem-4-karbonsavat szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 11,8 g (13,7 ml, 108 mmól) trimetil-kíórszilánt, majd ezt követően cseppenként 30 perc alatt 10,86 g (14,4 ml, 107 mmól) trietil-amint adunk. Két órán át 25 °C-on keverjük a reakcióelegyet. -Ezután mágneses magrezonancia spektroszkópiával vizsgáljuk a szilileződést. A mágneses magrezonancia spektrum szerint a C02SiMe3 és a 7-NMSiMe3 belső aránya 468 : 462. Így az átalakulás 100 %-os. i 2. példa ! A 7-(trimctilszililoxi-karbonil)-amiiio-3-inctil-3-ccfem-4-karboiisav-trimctilszi!i!-észler előállítása Az 1. példában előállított észtert tartalmazó reakcióelegyet 25 °C-on szén-dioxid gázzal kezeljük 4 órán át keverés közben. A karbonilcződési reakciót mágneses magrezonancia spektroszkópiával vizsgáljuk. Az átalakulás 95 %-os. Szabadalmi igénypont Eljárás az I általános kcplctű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben B 1—4 szénatomos alkilcsoport, és A trimetil-szilil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyiilet vízmentes nem reakcióképes szerves oldószerrel készült oldatához 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten addig adunk vízmentes szén-dioxidot, míg a reakció teljessé válik, és ahol az általános képletben A és B a fentiekben megadott jelentésű. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 db r; 2
