188742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített-3,4-diamino-1,2,5-tidiazolok és ezt tartalmazó hisztamin H2 receptor antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 188 742 2 szilárd vivőanyag alkalmazása esetén a gyógyszerkészítmény tabletta vagy pirula alakjában vagy kemény zselatinkapszulába kiszerelt por alakjában lehet elkészítve. Ha folyékony vivőanyagot alkalmazunk, a készítmény lehet szirup, emulzió, lágy zselatinkapszulába zárt folyadék, steril injekcióoldat, vagy pedig vizes vagy nem-vizes folyékony vivőanyaggal készített szuszpenzió. Rektális alkalmazásra a szokásos kivitelű végbélkúpok készíthetők. Az ilyen gyógyszerkészítmények előállítása az ismert és ilyen célokra szokásos módszerekkel történhet. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek adagolási módja nemcsak a kezelendő személy súlyától, hanem a kívánt gyomorsav-inhibició mértékétől és az adott esetben alkalmazott vegyület hatékonyságától is függ. Az egyes esetekben alkalmazandó adagok nagysága, valamint a naponként beadandó adagok száma az orvos megítélésétől függ és a kezelendő személy állapotától és egyéni körülményeitől függően változhat. A találmány szerinti eljárással előállítható különösen előnyös vegyületek esetében az orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények hatóanyagtartalma 2 mg és 300 mg között, előnyösen körülbelül 4 mg és 100 mg között lehet. A hatóanyagot előnyösen napi 1 -4 egyenlő adagra elosztva alkalmazzuk. Korábban már kimutatták, hogy a hisztamin- H2-receptor-antagonisták hatásosan gátolják a gyomorsav-kiválasztást embereknél és állatoknál, vö.: Brimblecombe és munkatársai: J. Int. Med. Rés., 3, 86 (1975). A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek közül néhányat az ismert és ilyen célra már alkalmazott cimetidinnel hasonlítottuk össze; a hisztamin-H2-receptor-antagonistaként ismert cimetidin klinikai értékelése során bebizonyosodott, hogy ez a vegyület hatásos gyógyszer a gyomor- és nyombélfekélyek gyógykezelésében; vö.: Gray és munkatársai: Lancet, 1, 8001 (1977). Az említett összehasonlító kísérletek során kitűnt, hogy a találmány szerinti előnyös új vegyületek mind hisztamin-H2-receptor-antagonistaként (izolált jobb oldali tengerimalac-átriumban alkalmazva), mind pedig gyomorsav-kiválasztásinhibitorként (patkányon és kutyán) hasásosabbak a cimetidinnél. A gyomorsavkiválasztás-ellenes hatás meghatározása gyomorsipolyos patkányon A kísérletekhez „Long Evans» fajtájú hím patkányokat alkalmaztunk, amelyek testsúlya a kanülimplantáció idején körülbelül 240-260 g volt. A rozsdamentes acélból készített kanül alakja és az állat előgyomrának elülső falába történő beviteli módja lényegileg megegyezett a Pare és munkatársai [Laboratory Animal Science, 27, 244 (1977)] által leírttal. A sipoly alkotórészei, valamint az alkalmazott műtéti eljárás pontosan megegyeztek az idézett irodalomban leírtakkal. A műtét után az állatokat egymástól elkülönítve helyeztük el szilárd fenéklapú ketrecekben, fűrészporral; az állatokat a teljes gyógyulási folyamat során kívánságuk szerint láttuk el eleséggel és ivóvízzel. Az állatokat a műtét után legalább 15 napig nem alkalmaztuk kísérleti célokra. A kísérletek során az állatokat a kísérlet megkezdése előtt 20 óra hosszat koplaltattuk, de vizet kívánság szerint adtunk nekik. A kanült közvetler ül a gyomornedv összegyűjtése előtt megnyitott jk, az állatok gyomrát 30 - 40 ml melet sóoldattal vagy desztillált vízzel kíméletesen mossuk, az esetleges visszamaradt gyomortartalom eltávolítása céljából. Ezután a katétert a zárócsavar helyébe becsavartuk a kanülbe és a patkányt egy műanyagból készült tiszta, tégla alakú, 40 cm hosszú, 15 cm széles és 13 cm magas ketrecbe helyeztük. A ketrec fenéklapján egy középen áthúzódó, körülbelül 1,5 cm széles és 25 cm hosszú rés volt, amely lehetővé tette a katéternek a ketrecből való kivezetését. Ily nődön a patkány nem volt mozgásában gátolva és szabadon mozoghatott a ketrecben a gyomorfolyadék összegyűjtése idején. A kísérletek további részét a Ridley és munkatársai [Research Comm. Chem. Path. Pharm., 17, 365 (1977)] által leirt módon folytattuk le. A gyomor mosása utáni első négy órában összegyűjtött gyomorfolyadékot elöntöttük, minthogy az esetleg még szennyezett lehetett. Ezután - orális kiértékelés céljából - a katétert eltávolítottuk a kanülből és helyébe a zárócsavart csavartuk be. Orális úton, gyomor-intubáció útján 2 ml/kg testsúlynak megfelelő mennyiségű vizet adtunk be a patkánynak és az állatot 45 perc időtartamra viszszahelyeztük a ketrecbe. Ezután a zárócsavart eltávolítottuk és helyébe egy katétert csavartunk be, amelyhez egy kisméretű müanyagedényt csatoltunk a kiválasztott gyomorfolyadék összegyűjtése céljából. A két óra alatt összegyűjtött folyadékot (ami 8 kísérlet kontroli-időszakának felelt meg) felfogtak, majd a katétert eltávolítottuk és ismét a zárócsavart illesztettük be a kenülbe. Ekkor ugyancsak orális úton, gyomor-intubáció útján a vizsgálandó hatóanyagot adtuk be 2 ml/kg térfogatban. 45 perc núlva a kanül zárócsavarját ismét eltávolítottuk és a kis műanyagedénnyel felszerelt katéterrel helyettesítettük; így további 2 óra alatt kiválasztott gyomorfolyadék-mintát gyűjtöttünk össze. Ezt az utóbbi mintát hasonlítottuk azután öss^e a kísérlet kontroli-szakaszában kivett mintával, a vizsgált hatóanyag hatásának meghatározása céljából. A hatóanyagok parenterális beadással történő értékelése során intraperitoneális vagy szubkután injekcióban, 2 ml/kg térfogatnak megfelelő folyékony vivőanyagban adtuk be az állatoknak a vizsgálandó hatóanyagot. Először, közvetlenül a kísérlet első 60 percében kiválasztott gyomorfolyadék elöntése után, hatóanyag nélküli vivőanyagot adtunk be az állatnak a fent megadott mennyiségben; a 2 órai kontroli-szakaszban kiválasztott folyadékot összegyűjtöttük, majd ugyancsak intraperitoneális vagy szubkután injekcióban adtuk be a ■vizsgálandó hatóanyagot a fent említett térfogatú vivőanyagban. További 2 óra alatt fogtuk fel a hatóanyag beadása után kiválasztott gyomorfolya-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
