188697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-szubsztituált tiazol-származékok előállítására

1

2

188 697

7. példa

N-metil N’ - { 2— [(2-dimetil-emino-metil-4-tiazolil)—metiltio]—etil }-N”—(p-tolilszulfonil)-guanidin.

1,35 g dimetil— N—(p—toluolszulfonil)— imidoditiokarbonátot 10 ml. etanolban szuszpendálunk. A szusz- 5 penzióhoz keverés közben szobahőmérsékleten 15 perc leforgása alatt hozzáadjuk 1,16 g 2-{ [2—/dimetil—amino—metil.—4—tiazolil]—metiltio]-etilamin. 10 ml etanollal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 2,5 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban 10 lepároljuk. A maradékot 20 ml-35%-os /súly/súly/ etanolos metilamin—oldattal elegyítjük. A keletkező reakcióelegyet körülbelül 15 óra hosszat keverjük, utána az oldószert és más illő alkotókat vákuumban való lepárlással eltávolítjuk. A maradékot szilíciuiridioxid felett kromatog- 15 rafáljuk, az eluálást olyan etilacetáttal végezzük, amely növekvő mennyiségben metanolt tartalmaz. A fenti reakció során keletkezett N-rrietil—N’-{2-[(2—dimetil-amino—metil-4—tiazolil)—metiltio]—éti]— N”—p—tolils£ulfonil—guanidint tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldó- 20 szert eltávolítjuk. Ily módon 1,9 g üveges maradékot kapunk.

Analízis

Számított: C 48,95; H 6,16; N 15,86; 0 7,25»;

S 21,78% - 25

Talált: C 49,25; H 6,27; N 16,10; O 7,45;

S 21,62%

Az NMR spektrum CDC13 —ban /TMS belső standard/ a következő jeleket adja / ô /: 2,34 /singlet', 6H/, 2,38 • /singlet, 3H/, 2,62 /triplet, 2H/', 2,80 /düblet, 3H/, 3,35 - 30

3,55 /multiplet, nàgyobb mint 2H/, 3,72 /singlet, 2H/,

3,74 /singlet, 2H/, 7,06 /singlet, 1H/, 7,18 /düblet, 2H/,

7,70 /düblet, 2H/.

A fenti módszer szerint járunk el, de dimetil-N—metánszulfonil—imidoditiokarbonátot használunk kiin- 35 dulási anyagként. Termékként N— metil—N’—{2— [( 2—dimetil— amino—metil—4—tiazolil)—metiltio]—etilJ-N”—metánszulfonil— guanidint kapunk, amely étilacetátból való átkristályosítás után 95—97 °C-on olvad,

Analízis 40

Számított: C 39,43; H 6,34; O 8,75%

Talált: C 39,71; H 6,19; .0 8,72%

8. példa

N—metil —N’-{ 2—[( 2—dimetil amino—metil—4—tiazo- 45

lil)-metiltio]-etil}-N.”-nitro-guanidin előállítása.

Reakcióelegyet készítünk, amely 1,2 g 2-{[ 2- —/dimetil—amino-metil/-4-tiazoIil]—metiltioj-etilamint,

0,77 g S-metil— N-metil-N’-nitrd—izotiokarbamidot és 10 ml metanolt tartalmaz. A reakcióelegyet visszafolya- 50 tás közben melegítjük 4,25 óráig, utána pedig az oldószert lepároljuk. A részben szilárd anyagot, amelyet maradékként kapunk, szilíciumdioxid felett kromatografáljuk. Eluálásra olyan ctilacetátot használunk, amely növekvő mennyiségben metanolt tartalmaz. Azokat a frakció- 55 kát, amelyek TLC vizsgálat alapján a reakció során képződött N—metil—N’-í 2—[(2—dimetil—amino—metil—4—tiazolil)—metiltio]—etil }-N”—nitro—guanidint tartalmazzák, egyesítjük és az oldószert eltávolítjuk az összegyűjtött frakciókból. A maradékot ezután éterrel trituráljuk 60 és így ■ kristályos szilárd anyagot kapunk, amelyet metanol/etílacctát—oldószerelegyből átkristályosítunk, így 0,83 g kristályos terméket kapunk, amely körülbelül 86,5 — 88°C-on olvad.

Analízis

Számított: C 39,74; H 6,06; N 25,28; O 9,62;

S 19,29%

Talált: C 39,92; H 5,89; N 25,15; O 9,38;

S 19,4:%______________

A fenti módszer szerint járunk el, amelynek során 2— { [ 2-dimetil—amino-metil/—4-tiazohl ]-metiltioj-etilamint S-metil—N-nitro-izotiokarbamiddal reagáltatunk és így N~{,2-[(2—dimetil-amino-metil-4-tiazolil)-metiltio]-eti]}-N’-nitro-guanidint állítunk elő,, amely 104—105,5° C-on olvad etilacetátból való átkristályosítás után. A vegyületetkromatográfiásan tisztítjuk szí-, liciumdioxidön, az eluálást etílacetát/metanol-oldószereleggyel végezzük.

Analízis

Számított: C 37,72; H 5,70; N 26,39; O 10,05% Talált: C 37,88; H 5,41; N 26,10; O 10,34%

9. példa

N-metil-N’-{ 2-[(2-dimetilTamino-metil-5-metil—4—tiazolil)—metiltio]—etil]-2—nitro— 1,1 —eténdiamin.

Az 1. példában leírt módon járunk el, amelynek során 33,88 g etil—2—oxo—3—bróm—butirát [Siefert— módszer szerint előállítva, Helv. Chim.. Acta 33, 725 /1950/ ], 21,52 g dimetil-amino-tioacetamid-hidroklorid és 100 ml vízmentes etanol elegy ét keverjük és vissza-. folyatás közben melegítjük körülbelül 2,5 óra hosszat. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten és utána vákuumban betöményítjük. A .maradékhoz 100 ml jég—víz—elegyet adunk és a vizes réteget etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget elöntjük, a vizes réteget pedig lehűtjük és 2 n vizes nátriumhidroxid—oldattal meglúgosítjuk /pH = 11/. A keletkező lúgos réteget egyenlő mennyiségű etilacetáttal néhányszor extraháljuk és az etilacetátos kivonatokat egyesítjük. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, amelyet, telített, vizes nátriumklorid—oldattal való mosás követ, és utána szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Maradékként vöröses színű olaját kapunk, amely etil—2—/dimetil—amino—metil/—5 — metil -4 -tiazol-karboxilátot tartalmaz-. Kitermelés 21,2 g /57%/. .

0,02 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium—trietil-bórhidridet jeges fürdőben hűtünk nitrogéngáz-légkörben. Ezután 21,2 g etil-2-/dimetil-amino-metil/ - —5—metil—4-tiazol—karboxilát 60 ml THF—el készített oldatát körülbelül 1,5 óra alatt cseppenként hozzáadjuk a lítium—trietil—bórhidrid—oldathoz. A reakcióelegyet további egy óra hosszat 0°C-on tartjuk, majd elbontjuk olymódon, hogy 4 ml vizet, 6 ml THF—et és 50 ml 6 n vizes hidrogénklorid—oldatöt adunk óvatosan hozzá. A keletkező reakcióelegyet vákuumban betöményítjük és a maradékot vízzel kezeljük. Ezután szilárd káliumkarbonátot adunk a vizes elegyhez 11 -es pH eléréséig. A vizes, lúgos elegyet néhányszor extraháljuk egyenlő térfogatú etilacetáttal. A/, etilacetátos kivonatokat elkülönítjük és egyesítjük, majd szárítjuk. Az etilacetátot vákuumban eltávolítjuk és maradékként 2— /dimetil-hmino—metil/—5— metil— —4—■tiazol—metanolt kapunk. Kitermelés 6,44 g /44%/.A3, példában leírt módon járunk el és 6,4 g etil— -2—/dimetil—amino— etil/-5-metil--4-tiazol-nietanolból, 4,2 g cisztamin—hidrokloridból és 30 ml 48%-os vizes hidrogénbromid—oldatból álló reakcióelegyet körülbelül 100°C-on tartunk nitrogéngáz-légkörben körülbelül 4 óra hosszat. A reakcióelegyet lehűtjük és az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk. A keletkező sötét maradékot eta-9