188618. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív enkefalin-analógok előállítására
1 188 618 2 az egyes reakciókat a fentiekben ismertetett módszerekkel hajtjuk végre. Bizonyos (I) általános képletű vegyületekben R és/ vagy Rj jelentése egymástól függetlenül alkil-, allil-, propargil-, etilmerkapto-metil-, 2-fluor-etil- vagy ciklo- 5 propil-metilcsoport. Az ilyen vegyületek előállítása során a megfelelő N-helyettesített aminosavakat alkalmazzuk. Az aminocsoportjukon egyszeresen helyettesített aminosavakat az aminocsoportjukon védett aminosavakból mint kiindulási anyagokból a B-reakcióvázlattal szemlél- 1 q tetett módon állítjuk elő. Amint ezt a B-reakcióvázlat szemlélteti, az aminosavat először kálium-hidriddel kezeljük, valamely alkalmas koronaéter jelenlétében, és így a megfelelő dianion (kétszeres negatív töltésű ion) keletkezik. Ezután ezt a 15 köztiterméket reagáltatjuk a megfelelő allil-, ciklopropilmetil-, propargil-, etilmerkapto-metil-, 2-fluor-etil- vagy alkil-jodiddal, és így a kívánt N-helyettesített aminosavhoz jutunk. Egy átlagosan képzett peptidkémikus előtt nyilván- 20 való, hogy erősen lúgos körülmények között, például a fent ismertetett alkilezés körülményei között az alfaszénatomon racemizáció játszódhat le. A racemizáció mértéke az adott aminosavtól függ. A racemizáció mértékét minimálisra szoríthatjuk vissza oly módon, hogy 25 az alkilezőszert fölöslegben alkalmazzuk, és a reakciót a lehető legrövidebb idő alatt végezzük el. Ha azonban nemkívánatos mértékű racemizáció következik be, akkor a terméket úgy tisztíthatjuk meg, hogy a d-(+)-alfametil-fenil-etil-aminnal képzett sóját átkristályosítjuk. 30 Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. E vegyületeknek fájdalomcsillapító hatásuk van, és ennélfogva különösen alkalmasak arra, hogy emlősöknek, beleértve az embert is, parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) 35 vagy orálisan (szájon át) adagolva fájdalomcsillapító hatást váltsunk ki velük. Az (I) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk gyógyászatiig elfogadható vivőanyagokkal együtt, amely vivőanyagok mennyisége az adott vegyület old- 4g hatóságától és kémiai természetétől, az adagolás módjától és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlattól függ. A találmány lehetőséget nyújt olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű tripeptid-származékot vagy 45 ennek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák, egy vagy több gyógyászatiig elfogadható vivőanyag kíséretében. Az ilyen készítményeket emlősökön fájdalomcsillapításra használhatjuk. így ha ilyen készítményeket előnyösen parenterálisan vagy orálisan 50 emlősöknek adunk be, akkor ezáltal fájdalomcsillapító hatást tudunk kiváltani. Előnyös készítmények a jelen találmány szerinti, parenterálisan adagolható gyógyászati készítmények, vagyis az intramuszkuláris (izomba adható), szubkután 55 (bőr alá adható) és az intravénás (vénába adható) készítmények. Ilyenek a steril, injektálható oldatok vagy szuszpenziók, és a steril, injektálható depot- (lassan felszívódó) készítmények. Különösen kényelmesen alkalmazhatók az izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású) 60 konyhasó-oldattal, vagy izotóniás dextróz-oldattal készült steril injektálható oldatok. A steril injektálható készítményeket elkészíthetjük előre, és tárolhatjuk őket kész állapotban, vagy pedig elkészíthetjük őket közvetlenül a felhasználás előtt oly módon, hogy valamely 65 steril közeget - például vizet - adunk valamely, egy fiolában vagy ampullában lévő, ismert mennyiségű steril hatóanyaghoz. Ez esetben a fiola vagy ampulla sterilen tartja a készítményt. A steril hatóanyag mellett jelen lehet olyan mennyiségű steril dextróz vagy nátriumklorid, amely biztosítja, hogy a steril közeg hozzáadása után az oldat vagy szuszpenzió a vérrel izotóniás legyen. Előnyösek az orálisan adagolható készítmények is. Ezek lehetnek olyan dózisegység-formák, például kapszulák, tabletták és más hasonló gyógyszerformák, amelyek a hatóanyag meghatározott mennyiségét tartalmazzák. Alkalmas orális készítmények ezenkívül például a porok, granulátumok, valamely vizes vagy nem vizes közeggel készült oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A tablettákat préselés útján állíthatjuk elő, általában egy vagy több segédanyag felhasználásával. A tablettákat úgy készítjük el, hogy a hatóanyagot por vagy granulátum formájában általában összekeverjük egy vagy több segédanyaggal, például kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel, semleges hígítószerekkel, felületaktív anyagokkal, pufforoló anyagokkal, ízesítő anyagokkal, sűrítőszerekkel, konzerválószerekkel, diszpergálószerekkel vagy más hasonlókkal, és ezt a keveréket préseljük. Az (I) általános képletű vegyületek pontos dózisát a kezelőorvos állapítja meg. A kiválasztott dózis az adagolás módjától, az adott hatóanyagtól, a kezelt betegtől és a kezelés módjától függ. Általában azonban, ha a hatóanyagot intramuszkulárisan vagy szubkután adagoljuk, akkor a dózis testsúly-kilogrammonként körülbelül 0,5 pg és körülbelül 2 mg között van, és előnyösen körülbelül 10 ßg és körülbelül 100 jug között. Ha viszont a hatóanyagot intravénásán adagoljuk, akkor a dózis testsúly-kilogrammonként körülbelül 0,1 jug és körülbelül 200 jug között van, és előnyösen körülbelül 1 pg és körülbelül 50 jug között. Ha a hatóanyagot orálisan adagoljuk, akkor a dózis testsúly-kilogrammonként körülbelül 100 jug és körülbelül 100 mg között, és előnyösen körülbelül 500 pg és körülbelül 50 mg között van. Még előnyösebben az orális dózis testsúly-kilogrammonként körülbelül 1 jug és körülbelül 10 mg között van. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa L-(N-Metil)-tirozil-D-alanil-glicin-[N-etil-N-(l-benzil-2-dimetil-amino)-etil]-amid-diacetát a) lépés Nalfa-tercier-Butoxi-karbonil-Na,fa-etil-L-fenilalanin-N,N-dimetil-amid 19,0 g (40 millimól) NaIfa-tercier-butoxi-karbonil- Nalfa-etil-L-fenil-alanin-diciklohexil-amin sót feloldunk 100 ml dimetil-formamidban, az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 3,3 g (40 millimól) dimetilamir-hidrokloridot. Az elegyet negyedórán át 0 °C hőmérsékleten, mágneses keverőn keverjük, majd hozzáadunk 5,4 g (40 millimól) 1-hidroxi-benzotriazolt és 8,3 g (40 millimól) N^’-díciklohexil-karbodiimidet. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 5
