188604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino-acetamido]-3-(5 karboximetil-4-metil-1,3 -tiazol-2-il-tiometil)-cef-2-ém-4-karbonsav kristályos sóinak előállítására
1 188 6C4 2 A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 7-0-[2-(2- amino - tiazol - 4 - il) - 2 - szin - metoximino - acetamido]- 3 - (5 - karboximetil - 4 - metil - 1,3 - tiazol - 2 - il - tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav új kristályos, vízben oldható sóinak az előállítására. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a 7- ß ■ [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - szin - metoximino - acetamido] - 3 - (5 - karboximetil - 4 - metil - 1,3 - tiazol- 2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavból vízben valamely bázisos vegyület legalább kétszeres ekvivalensnyi menynyiségével 5—50 t %-os oldatot készítünk, az oldathoz a kristályosodás megindulásáig az oldat térfogatára számítva legfeljebb 20-szoros térfogatban valamely vízzel elegyedő szerves oldószert, előnyösen 2-4 szénatomos alkoholt, acetont, tetrahidrofuránt vagy dioxánt adunk, majd a kristályosodás kezdete után az elegyet keverjük, majd az így kapott adduktból, illetőleg szolvátból vákuum alkalmazásával vagy szárítószer alkalmazásával a szerves oldószert és kívánt esetben a vizet is eltávolítjuk. A fenti (I) képletű cef-3-em-4-karbonsav-származék, amely a „cefodizim” nemzetközileg elismert szabad néven is ismeretes és amelyet a 865 632 sz. belga szabadalmi leírás ismertet, nagy baktériumellenes aktivitás mellett határozott béta-laktamáz-stabilitást és ugyancsak határozottan megnövelt elimináeiós felezési időt mutat. E tulajdonságai folytán ez ^ vegyület értékes antibiotikumként alkalmazható a gyógyászatban; rendkívül csekély vízoldhatósága következtében azonban a cefodizim parenterális alkalmazása nem lehetséges. Ezzel szemben azt találtuk, hogy a cefodizim amorf és kristályos, vízben oldódó sói különösen jól alkalmazhatók parenterális úton történő beadásra. Az idézett 865 632 sz. belga szabadalmi leírás a cefodizim kristályos, vízben oldódó sóit nem ismerteti. Különböző okokból kívánatos a cefodizim sóinak kristályos alakban történő előállítása. A kristályosítás útján ugyanis a termék általában igen tiszta állapotban állítható elő. Kristályos termékek előállítása eseten, amikor a termék kristályrácsába oldószerek vagy más, a sóképzés során alkalmazott anyagok ágyazhatok be vagy abszorbeálhatok, az ilyen termékek jól definiált és reprodukálható összetételben állíthatók elő. Ily módon az ilyen fajta termékek könnyen standardizálhatok. Emellett a kristályos anyagok általában könnyebben is kezelhetők, mint az amorfak. Ez a körülmény különösen a termék például szűrés vagy centrifugálás útján történő izolálása során játszik fontos szerepet. A kristályos alak a termék ömleszthetőségét is javítja, ami például a készítmény adagokba történő letöltése esetén előnyös. A találmány célkitűzése tehát az (I) képletű cefodizim kristályos, vízben oldható sóinak, valamint e sók adduktjainak, illetőleg vízzel vagy szerves oldószerekkel készített szóivátjainak az előállítása volt. A szabadalmi irodalomban és egyéb szakirodalomban a különböző cefalosporinok kristályos sóinak az előállítására ismertetett eljárások a cefodizim esetében történő alkalmazásuk során nem vezettek a kívánt eredményre, így például a 2 708 439 sz. német szövetségi köztűrsaságbeli szabadalmi közrebocsátási iratban a cefotaxim kristályos nátriumsójának előállítására leírt eljárás a cefodizim esetében nem alkalmazható eredményesen. Ebben az eljárásban a só kristályosítása metanolos oldatból szobahőmérsékleten történik. A cefodizim dinátriumsójának az oldhatósága azonban — az egyéb cefalosporinok nátriumsóihoz viszonyítva - rendkívül nagy. A 2 614 668 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi közrebocsátási irat egy különleges fagyasztószárításos eljárást ismertet például a cefaloridin, cefalotin vagy cefazolin kristályos nátriumsójának előállítására; a cefodizim esetében azonban ez az eljárás csak egy amorf dinátriumsó képződését eredményezi. A technika ilyen állása mellett nem volt várható, hogy a cefodizim kiválóan kristályosodó sókká történő átalakítására irányuló kísérletek eredményre vezethetnek. Azt találtuk, hogy a cefodizim kristályos, vízben oldódó sói állíthatók elő, ha az (1) képletű savat vízben valamely bázisos vegyület legalább kétszeres ekvivalensnyi mennyiségével oldatba visszük, az oldathoz — amenynyiben ez szükséges valamely vízzel elegyedő szerves oldószert adunk a kristályosodás megindulásáig és kívánt esetben az így kapott adduktból, illetőleg szolvátból a szerves oldószert és adott esetben a vizet is eltávolítjuk. A bázisos vegyületet csekély feleslegben is alkalmazhatjuk, előnyösen azonban a cefodizim 1 móljára számítva 2 mól mennyiségű bázist alkalmazunk. A találmány szerinti sók előállítására bázisként szervetlen vagy szerves bázisokat alkalmazhatunk; ezek a bázisok kationként alkáli-kationokat, például lítium-, nátrium- vagy kálium-kationt, előnyösen nátrium- és kálium-kationt, különösen előnyösen azonban nátriumkationt tartalmazhatnak; tartalmazhatnak továbbá alkáliföldfém-, mint magnézium- és/vagy kalcium-kationt, ammonium- valamint szubsztituált ammónium-ionokat, mint például di- vagy trietil-ammónium-kationt. Az ilyen bázisok anionja lehet hidroxil-ion, hidrogén-karbonát-ion vagy karbonát-ion; lehet továbbá valamely 1-8 szénatomos, előnyösen 1 -A szénatomos szerves sav anionja, például formiát-, acetát-, propionát-, a-metil-propionát-, 2-etil-hexanoát-anion, de lehet valamely RO” általános képletű anion is, ahol R 1-4 szénatomos alkilcsoportot, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, 2-butil--vagy terc-butil-csoportot, előnyösen metilvagy etilcsoportot képvisel. Jó) alkalmazható kationok, továbbá a bázisos aminosavak, például lizin vagy arginin, protonált alakban. A találmány szerinti eljárásban vízzel elegyedő szerves oldószerként például etanol, izopropanol, propanol, butanol, 2-butanol, izobutanoi, terc-butanol, aceton, tetrahidrofurán, 1,4-dioxán vagy ezek elegyef alkalmazhatók. Különösen alkalmazható erre a célra az etanol, propanol, izopropanol és aceton. A kristályosodás teljessé tétele céljából a kristályoknak a víz és valamely vízzel elegyedő szerves oldószer elegyében képzett szuszpenziójához valamely vízzel nem elegyedő oldószert, például dietil-étert, diizopropil-étert vagy toluolt is adhatunk. A találmáúy szerinti eljárásban a szerves oldószer hozzáadása útján kristályosodásra indítandó cefodizimsó vizes oldatának koncentrációja célszerűen 5 % és 50 % között, előnyösen körülbelül 10% és 30% között lehet. Az összesen hozzáadandó szerves oldószer, illetőleg oldószcrclegy mennyisége a vizes oldat térfogatának körülbelül hússzorosáig terjedhet. Alkalmazható a szerves oldószer ennél még nagyobb mennyiségben is, ez azonban általában már nem jár további előnnyel. A vizes oldatnak a szerves oldószerre], illetőleg oldószereleggyel való elegyítése előnyösen lassan, például cseppenkénti hozzáadással történhet, egyenletesen jó kristályosodás 5 10 15 20 25 30 3‘5 40 45 50 55 60 65 2